En studie av Tucatinib (ONT-380) kombinerat med Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) hos patienter med HER2+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• HER2+ metastaserad bröstcancer, dokumenterad som HER2+ av FISH och/eller 3+-färgning genom immunhistokemi.
• Historik om tidigare behandling med trastuzumab och en taxan, separat eller i kombination. För patienter i dosöknings- och MTD-expansionskohorter måste tidigare behandling med trastuzumab och en taxan ha varit för metastaserande sjukdom. För patienter i CNS-sjukdomsexpansionskohorter kan trastuzumab och taxan (tillsammans eller separat) ha getts när som helst före studieregistreringen som en del av neoadjuvant terapi, adjuvant terapi eller terapi för metastaserande sjukdom.
• Om kvinnan och i fertil ålder har negativt graviditetstest inom 14 dagar före behandling.
• Om en sexuellt aktiv man eller en sexuellt aktiv kvinna i fertil ålder går med på att använda dubbla (två samtidiga) former av medicinskt accepterad preventivmedel från tidpunkten för samtycke till 6 månader efter den sista dosen av antingen tucatinib (ONT-380) eller T-DM1, beroende på vilket som är längst.
• Undertecknat ett informerat samtycke som har godkänts av en institutionell granskningsnämnd eller oberoende etisk kommitté (IRB/IEC).
• Måste ha mål- eller icke-målskador enligt RECIST 1.1.
• All toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier måste ha försvunnit till ≤ grad 1, med följande undantag: alopeci; neuropati, som måste lösas till ≤ grad 2; och kongestiv hjärtsvikt (CHF), som måste ha varit ≤ grad 1 i svårighetsgrad och måste ha försvunnit helt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid screening.
• Enligt Utredarens uppfattning förväntad livslängd > 6 månader.

• Adekvat hematologisk funktion enligt definitionen av:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/µL
  • Trombocyter ≥ 100 000/µL

• Adekvat leverfunktion enligt definitionen av följande:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN)
  • Transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [AST/SGOT] och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN om levermetastaser finns)
• INR och aPTT < 1,5 X ULN såvida inte läkemedel som är känt för att förändra INR och aPTT.
• Beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) måste vara inom institutionella gränser för normala, utvärderade med ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Medicinska, sociala eller psykosociala faktorer som, enligt utredarens åsikt, kan påverka säkerheten eller efterlevnaden av studieprocedurer.
• Patienten ammar.
• Patienten behandlades med valfritt experimentellt medel inom 14 dagar eller fem halveringstider av studiebehandlingen, beroende på vilket som är störst.
• Patienten behandlades med trastuzumab eller annan antikroppsbaserad terapi inom tre veckor efter påbörjad studiebehandling eller med kemoterapi eller hormonell cancerterapi inom två veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Patienten hade tidigare exponering för en kumulativ dos doxorubicin som översteg 360 mg/m2 eller motsvarande.
• Tidigare behandling med T-DM1 när som helst; eller tidigare behandling med någon HER2-hämmare av små molekyler inklusive (men inte begränsat till) lapatinib, neratinib eller afatinib under de senaste 4 veckorna innan studieterapin påbörjas.

• CNS-sjukdom:

  • Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna
  • Doseskalering och MTD/RP2D expansionskohort: Patienter med symtomatiska CNS-metastaser exkluderas. Patienter med behandlade CNS-metastaser eller obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser som inte kräver omedelbar lokal terapi kan vara berättigade. Rekrytering av patienter med metastaser måste godkännas av studiens medicinska monitor.
  • Valfri CNS-sjukdomsexpansionskohort: Patienter med asymtomatiska obehandlade CNS-metastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi eller patienter med progressiv CNS-sjukdom efter lokal terapi kan vara berättigade med medicinsk monitors godkännande.
• Historik med allergiska reaktioner mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som T-DM1 eller tucatinib (ONT-380), förutom en historia av infusionsrelaterad grad 1 eller grad 2 reaktion på trastuzumab som har hanterats framgångsrikt.
• Patienter med okorrigerbara elektrolytavvikelser.
• Känd för att vara HIV-positiv. HIV-testning krävs inte för de patienter som inte är kända för att vara positiva.
• Känd bärare av hepatit B och/eller hepatit C (oavsett om det är aktiv sjukdom eller inte).
• Känd leversjukdom, autoimmun hepatit eller skleroserande kolangit.
• Oförmåga att svälja piller eller några betydande gastrointestinala sjukdomar, vilket skulle förhindra adekvat absorption av orala mediciner.
• Användning av en stark CYP3A4-hämmare inom tre eliminationshalveringstider av hämmaren innan studiebehandlingen påbörjas.
• Användning av en stark CYP2C8-inducerare eller hämmare inom tre eliminationshalveringstider av induceraren eller hämmaren innan studiebehandlingen påbörjas.
• Strålbehandling inom 14 dagar efter studiebehandlingen; patienten måste ha återhämtat sig från akuta effekter av strålbehandling till baslinjen.
• Känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom såsom ventrikulär arytmi som kräver behandling, kongestiv hjärtsvikt och okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg på blodtryckssänkande mediciner).
• Myokardinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.