Studie Tucatinibu (ONT-380) v kombinaci s Ado-trastuzumabemtansinem (T-DM1) u pacientek s HER2+ rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

• HER2+ metastatický karcinom prsu, dokumentovaný jako HER2+ FISH a/nebo 3+ barvením imunohistochemicky.
• Předchozí léčba trastuzumabem a taxanem, samostatně nebo v kombinaci, v anamnéze. U pacientů v kohortách s eskalací dávky a expanzí MTD musela být předchozí léčba trastuzumabem a taxanem zaměřena na metastatické onemocnění. U pacientů v expanzních kohortách onemocnění CNS mohly být trastuzumab a taxan (společně nebo samostatně) podávány kdykoli před zařazením do studie jako součást neoadjuvantní terapie, adjuvantní terapie nebo terapie metastatického onemocnění.
• Pokud je žena a ve fertilním věku, má negativní těhotenský test do 14 dnů před léčbou.
• Pokud sexuálně aktivní muž nebo sexuálně aktivní žena ve fertilním věku souhlasí s použitím duálních (dvou souběžných) forem lékařsky akceptované antikoncepce od okamžiku souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce buď tucatinibu (ONT-380) nebo T-DM1, podle toho, co je delší.
• Podepsal dokument informovaného souhlasu, který byl schválen institucionálním kontrolním výborem nebo nezávislou etickou komisí (IRB/IEC).
• Musí mít cílové nebo necílové léze podle RECIST 1.1.
• Veškerá toxicita související s předchozí terapií rakoviny musí vymizet na ≤ 1. stupeň, s následujícími výjimkami: alopecie; neuropatie, která musí být vyřešena do ≤ 2. stupně; a městnavé srdeční selhání (CHF), které muselo být ≤ 1. stupně závažnosti a muselo zcela vymizet.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při screeningu.
• Podle názoru vyšetřovatele je očekávaná délka života > 6 měsíců.

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/µl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/µL

• Přiměřená funkce jater, jak je definována následovně:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [AST/SGOT] a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• INR a aPTT < 1,5 X ULN, pokud neužívají léky, o kterých je známo, že mění INR a aPTT.
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) dokumentovaným během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Lékařské, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost nebo dodržování studijních postupů.
• Pacientka kojí.
• Pacient byl léčen jakýmkoliv experimentálním činidlem během 14 dnů nebo pěti poločasů studie léčby, podle toho, co je větší.
• Pacientka byla léčena trastuzumabem nebo jinou terapií založenou na protilátkách do tří týdnů od zahájení studijní léčby nebo chemoterapií nebo hormonální terapií rakoviny do dvou týdnů od zahájení studijní léčby.
• Pacient byl předtím vystaven kumulativní dávce doxorubicinu, která přesáhla 360 mg/m2 nebo jeho ekvivalent.
• předchozí léčba T-DM1 kdykoli; nebo předchozí léčbu jakýmikoli inhibitory HER2 s malou molekulou včetně (ale bez omezení) lapatinibu, neratinibu nebo afatinibu během posledních 4 týdnů před zahájením studijní terapie.

• Onemocnění CNS:

  • Pacienti s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni
  • Eskalace dávky a expanzní kohorta MTD/RP2D: Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni. Vhodné mohou být pacienti s léčenými metastázami do CNS nebo neléčenými asymptomatickými metastázami do CNS, které nevyžadují okamžitou lokální léčbu. Zařazení pacientů s metastázami musí schválit lékař studie.
  • Volitelná kohorta rozšíření onemocnění CNS: Pacienti s asymptomatickými neléčenými metastázami CNS, kteří nepotřebují okamžitou lokální léčbu, nebo pacienti s progresivním onemocněním CNS po lokální léčbě mohou být způsobilí se souhlasem lékaře.
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako T-DM1 nebo tucatinib (ONT-380), s výjimkou anamnézy reakce 1. nebo 2. stupně související s infuzí na trastuzumab, která byla úspěšně zvládnuta.
• Pacienti s neopravitelnými abnormalitami elektrolytů.
• Je známo, že je HIV pozitivní. Testování na HIV není vyžadováno u pacientů, o kterých není známo, že jsou pozitivní.
• Známý přenašeč hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (ať už aktivní nebo ne).
• Známé onemocnění jater, autoimunitní hepatitida nebo sklerotizující cholangitida.
• Neschopnost spolknout pilulky nebo jakákoli významná gastrointestinální onemocnění, která by znemožnila adekvátní absorpci perorálních léků.
• Použití silného inhibitoru CYP3A4 během tří poločasů eliminace inhibitoru před zahájením studijní léčby.
• Použití silného induktoru nebo inhibitoru CYP2C8 během tří poločasů eliminace induktoru nebo inhibitoru před zahájením studijní léčby.
• radioterapie do 14 dnů od studijní léčby; pacient se musel zotavit z akutních účinků radioterapie na výchozí hodnotu.
• Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání a nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg při léčbě antihypertenzivy).
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.