A tucatinib (ONT-380) és Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) kombinált vizsgálata HER2+ emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• HER2+ áttétes emlőrák, FISH-val HER2+-ként és/vagy immunhisztokémiával 3+ festéssel dokumentálva.
• A trastuzumabbal és egy taxánnal végzett, külön-külön vagy kombinációban végzett korábbi kezelés anamnézisében. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózisemelés és az MTD expanziós csoportjai vannak, a trasztuzumabbal és taxánnal végzett korábbi kezelésnek áttétes betegségre kellett vonatkoznia. A központi idegrendszeri betegségek expanziós csoportjaiba tartozó betegek trastuzumabot és taxánt (együtt vagy külön-külön) bármikor adhattak a vizsgálatba való felvétel előtt a neoadjuváns terápia, az adjuváns terápia vagy a metasztatikus betegség terápia részeként.
• Ha nő és fogamzóképes korú, negatív terhességi tesztje van a kezelést megelőző 14 napon belül.
• Ha egy szexuálisan aktív férfi vagy szexuálisan aktív, fogamzóképes korú nő, beleegyezik abba, hogy az orvosilag elfogadott fogamzásgátlás kettős (két egyidejű) formáját alkalmazza a beleegyezés időpontjától az utolsó tucatinib (ONT-380) vagy az utolsó adag beadását követő 6 hónapig. T-DM1, amelyik hosszabb.
• Tájékozott beleegyező dokumentumot írt alá, amelyet egy intézményi felülvizsgálati bizottság vagy egy független etikai bizottság (IRB/IEC) hagyott jóvá.
• A RECIST 1.1 szerint cél- vagy nem célléziókkal kell rendelkeznie.
• Minden korábbi rákterápiával kapcsolatos toxicitásnak ≤ 1. fokozatra kell megszűnnie, a következő kivételekkel: alopecia; neuropátia, amelynek ≤ 2. fokozatra kell rendeződnie; és pangásos szívelégtelenség (CHF), amelynek ≤ 1. fokozatúnak kell lennie, és teljesen meg kellett szűnnie.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 a szűréskor.
• A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam > 6 hónap.

• Megfelelő hematológiai funkció, amelyet a következők határoznak meg:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000 sejt/µL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/µL

• Megfelelő májfunkció a következők szerint:

  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • Transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [AST/SGOT] és alanin-aminotranszferáz/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [ALT/SGPT]) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának (< 2,5-szerese, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• INR és aPTT < 1,5 X ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megváltoztatja az INR-t és az aPTT-t.
• Számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc.
• A bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) az echokardiogrammal vagy a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 4 héttel dokumentált, többszörös felvételezési vizsgálattal (MUGA) megállapított normál határokon belül kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Orvosi, szociális vagy pszichoszociális tényezők, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a biztonságot vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• A beteg szoptat.
• A pácienst bármilyen kísérleti szerrel kezelték a vizsgálati kezelést követő 14 napon vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb.
• A beteget trastuzumabbal vagy más antitest alapú terápiával kezelték a vizsgálati kezelés megkezdését követő három héten belül, vagy kemoterápiát vagy hormonális rákterápiát a vizsgálati kezelés megkezdését követő két héten belül.
• A beteg előzőleg 360 mg/m2-t vagy azzal egyenértékű doxorubicint meghaladó kumulatív dózissal kapott.
• Korábbi kezelés T-DM1-gyel bármikor; vagy bármilyen kis molekulájú HER2-gátlóval végzett korábbi kezelés, beleértve (de nem kizárólagosan) a lapatinibet, neratinibet vagy afatinibet a vizsgálati terápia megkezdése előtti utolsó 4 héten belül.

• CNS betegség:

  • Leptomeningealis betegségben szenvedő betegek kizárva
  • Dózisemelés és MTD/RP2D expanziós csoport: A tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek nem tartoznak ide. A kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal vagy kezeletlen, tünetmentes, azonnali helyi kezelést nem igénylő központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező betegek alkalmasak lehetnek. A metasztázisos betegek felvételét a vizsgálati orvosi monitornak jóvá kell hagynia.
  • Választható központi idegrendszeri betegség-kiterjesztési csoport: A tünetmentes, kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknek nincs szükségük azonnali helyi kezelésre, vagy a lokális kezelést követően progresszív központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek jogosultak lehetnek orvosi monitor jóváhagyására.
• A T-DM1-hez vagy a tukatinibhez (ONT-380) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szembeni allergiás reakciók a kórtörténetben, kivéve a trastuzumabbal szembeni 1. vagy 2. fokozatú infúzióval összefüggő reakciót, amelyet sikeresen kezeltek.
• Nem javítható elektrolit-rendellenességben szenvedő betegek.
• Ismert, hogy HIV pozitív. Nem szükséges HIV-tesztet végezni azon betegek esetében, akikről nem ismert, hogy pozitívak.
• Hepatitis B és/vagy Hepatitis C ismert hordozója (akár aktív, akár nem).
• Ismert májbetegség, autoimmun hepatitis vagy szklerotizáló cholangitis.
• A tabletták lenyelésének képtelensége vagy bármilyen jelentős gyomor-bélrendszeri betegség, amely kizárná a szájon át szedett gyógyszerek megfelelő felszívódását.
• Erős CYP3A4 inhibitor alkalmazása az inhibitor három eliminációs felezési idején belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Erős CYP2C8 induktor vagy inhibitor alkalmazása az induktor vagy inhibitor három eliminációs felezési idején belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Radioterápia a vizsgálati kezelést követő 14 napon belül; a betegnek fel kell gyógyulnia a sugárterápia akut hatásaiból a kiindulási állapotig.
• Ismert károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, mint például terápiát igénylő kamrai aritmia, pangásos szívelégtelenség és kontrollálatlan magas vérnyomás (ami a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszerek esetén).
• Szívinfarktus vagy instabil angina a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül.