Eine Studie zu Tucatinib (ONT-380) in Kombination mit Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• HER2+ metastasierender Brustkrebs, dokumentiert als HER2+ durch FISH und/oder 3+ Färbung durch Immunhistochemie.
• Anamnese einer Vortherapie mit Trastuzumab und einem Taxan, einzeln oder in Kombination. Bei Patienten in Dosiseskalations- und MTD-Expansionskohorten muss eine vorherige Therapie mit Trastuzumab und einem Taxan wegen einer metastasierten Erkrankung stattgefunden haben. Patienten in ZNS-Erkrankungs-Expansionskohorten können Trastuzumab und Taxan (zusammen oder getrennt) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneinschluss als Teil einer neoadjuvanten Therapie, adjuvanten Therapie oder Therapie einer metastasierten Erkrankung verabreicht worden sein.
• Wenn weiblich und im gebärfähigen Alter, hat einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.
• Wenn ein sexuell aktiver Mann oder eine sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter zustimmt, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach der letzten Dosis von entweder Tucatinib (ONT-380) oder T-DM1, je nachdem, was länger ist.
• Unterzeichnete eine Einverständniserklärung, die von einem institutionellen Prüfungsausschuss oder einer unabhängigen Ethikkommission (IRB/IEC) genehmigt wurde.
• Muss gemäß RECIST 1.1 Ziel- oder Nicht-Zielläsionen aufweisen.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, mit den folgenden Ausnahmen: Alopezie; Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss; und dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die einen Schweregrad von ≤ Grad 1 aufweisen und vollständig abgeklungen sein muss.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening.
• Nach Ansicht des Prüfarztes Lebenserwartung > 6 Monate.

• Angemessene hämatologische Funktion wie definiert durch:

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/µl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl

• Angemessene Leberfunktion wie folgt definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [AST/SGOT] und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 x ULN (< 2,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• INR und aPTT < 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern.
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwertes liegen, wie durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) beurteilt, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Die Patientin stillt.
• Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Studienbehandlung mit einem beliebigen experimentellen Wirkstoff behandelt, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist.
• Der Patient wurde innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Studienbehandlung mit Trastuzumab oder einer anderen antikörperbasierten Therapie oder innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Studienbehandlung mit einer Chemotherapie oder einer hormonellen Krebstherapie behandelt.
• Der Patient war zuvor einer kumulativen Dosis von Doxorubicin ausgesetzt, die 360 ​​mg/m2 oder dessen Äquivalent überstieg.
• Vorherige Behandlung mit T-DM1 zu einem beliebigen Zeitpunkt; oder vorherige Behandlung mit niedermolekularen HER2-Inhibitoren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Lapatinib, Neratinib oder Afatinib innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.

• ZNS-Erkrankung:

  • Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen
  • Dosiseskalation und MTD/RP2D-Expansionskohorte: Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen oder unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, die keine sofortige lokale Therapie erfordern, können geeignet sein. Die Aufnahme von Patienten mit Metastasen muss vom medizinischen Monitor der Studie genehmigt werden.
  • Optionale Erweiterungskohorte für ZNS-Erkrankungen: Patienten mit asymptomatischen unbehandelten ZNS-Metastasen, die keine sofortige lokale Therapie benötigen, oder Patienten mit fortschreitender ZNS-Erkrankung nach lokaler Therapie können mit der Genehmigung eines medizinischen Monitors in Frage kommen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie T-DM1 oder Tucatinib (ONT-380), mit Ausnahme einer Vorgeschichte von Grad 1 oder Grad 2 infusionsbedingter Reaktion auf Trastuzumab, die erfolgreich behandelt wurde.
• Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytanomalien.
• Bekannt als HIV-positiv. Bei Patienten, die nicht als positiv bekannt sind, ist kein HIV-Test erforderlich.
• Bekannter Träger von Hepatitis B und/oder Hepatitis C (ob aktive Krankheit oder nicht).
• Bekannte Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis oder sklerosierende Cholangitis.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken oder signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, die eine ausreichende Aufnahme oraler Medikamente ausschließen würden.
• Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors innerhalb von drei Eliminationshalbwertszeiten des Inhibitors vor Beginn der Studienbehandlung.
• Verwendung eines starken CYP2C8-Induktors oder -Inhibitors innerhalb von drei Eliminationshalbwertszeiten des Induktors oder Inhibitors vor Beginn der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Studienbehandlung; Der Patient muss sich von den akuten Wirkungen der Strahlentherapie bis zum Ausgangswert erholt haben.
• Bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung wie therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz und unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten).
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.