Een studie van Tucatinib (ONT-380) in combinatie met Ado-trastuzumab-emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2+-borstkanker

Inclusiecriteria:

• HER2+ uitgezaaide borstkanker, gedocumenteerd als HER2+ door FISH en/of 3+ kleuring door immunohistochemie.
• Voorgeschiedenis van eerdere therapie met trastuzumab en een taxaan, afzonderlijk of in combinatie. Voor patiënten in cohorten met dosisescalatie en MTD-expansie moet eerdere therapie met trastuzumab en een taxaan voor gemetastaseerde ziekte zijn geweest. Voor patiënten in CZS-ziekte-expansiecohorten kunnen trastuzumab en taxane (samen of afzonderlijk) op elk moment voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn gegeven als onderdeel van neoadjuvante therapie, adjuvante therapie of therapie voor gemetastaseerde ziekte.
• Als vrouw en in de vruchtbare leeftijd, heeft een negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• Als een seksueel actieve man of een seksueel actieve vrouw in de vruchtbare leeftijd ermee instemt om dubbele (twee gelijktijdige) vormen van medisch aanvaarde anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van ofwel tucatinib (ONT-380) of T-DM1, afhankelijk van welke langer is.
• Een geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekend dat is goedgekeurd door een institutionele beoordelingsraad of een onafhankelijke ethische commissie (IRB/IEC).
• Moet doel- of niet-doellaesies hebben volgens RECIST 1.1.
• Alle toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën moet zijn verminderd tot ≤ Graad 1, met de volgende uitzonderingen: alopecia; neuropathie, die moet zijn opgelost tot ≤ Graad 2; en congestief hartfalen (CHF), dat ≤ Graad 1 in ernst moet zijn geweest en volledig moet zijn verdwenen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij screening.
• Naar het oordeel van de Onderzoeker levensverwachting > 6 maanden.

• Adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door:

  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 cellen/µL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL

• Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [AST/SGOT] en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 x ULN (< 2,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• INR en aPTT < 1,5 X ULN tenzij op medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en aPTT verandert.
• Berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min.
• De linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) moet binnen de institutionele limieten van normaal zijn, zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram of multigated-acquisitiescan (MUGA), gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Medische, sociale of psychosociale factoren die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de veiligheid of naleving van de onderzoeksprocedures.
• Patiënt geeft borstvoeding.
• Patiënt werd behandeld met elk experimenteel middel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het grootst is.
• Patiënt werd behandeld met trastuzumab of een andere op antilichamen gebaseerde therapie binnen drie weken na aanvang van de studiebehandeling of met chemotherapie of hormonale kankertherapie binnen twee weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Patiënt was eerder blootgesteld aan een cumulatieve dosis doxorubicine die hoger was dan 360 mg/m2 of het equivalent daarvan.
• Eerdere behandeling met T-DM1 op elk moment; of eerdere behandeling met HER2-remmers met een klein molecuul waaronder (maar niet beperkt tot) lapatinib, neratinib of afatinib in de laatste 4 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie.

• ziekte van het CZS:

  • Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten
  • Dosisescalatie en MTD/RP2D-expansiecohort: Patiënten met symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten. Patiënten met behandelde CZS-metastasen of onbehandelde asymptomatische CZS-metastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen. Inschrijving van patiënten met metastasen moet worden goedgekeurd door de medische onderzoeksmonitor.
  • Optionele uitbreidingscohort CZS-ziekte: Patiënten met asymptomatische onbehandelde CZS-metastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben of patiënten met progressieve CZS-ziekte na lokale therapie kunnen in aanmerking komen met goedkeuring van een medische monitor.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als T-DM1 of tucatinib (ONT-380), behalve een voorgeschiedenis van graad 1 of graad 2 infusiegerelateerde reactie op trastuzumab die met succes is behandeld.
• Patiënten met oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen.
• Bekend als hiv-positief. HIV-testen is niet vereist voor patiënten waarvan niet bekend is dat ze positief zijn.
• Bekende drager van Hepatitis B en/of Hepatitis C (al dan niet actieve ziekte).
• Bekende leverziekte, auto-immuunhepatitis of scleroserende cholangitis.
• Onvermogen om pillen door te slikken of andere significante gastro-intestinale aandoeningen, die een adequate absorptie van orale medicatie zouden verhinderen.
• Gebruik van een sterke CYP3A4-remmer binnen drie eliminatiehalfwaardetijden van de remmer voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Gebruik van een sterke CYP2C8-inductor of -remmer binnen drie eliminatiehalfwaardetijden van de inductor of remmer voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Radiotherapie binnen 14 dagen na studiebehandeling; patiënt moet hersteld zijn van acute effecten van radiotherapie tot baseline.
• Bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte zoals ventriculaire aritmie die therapie vereist, congestief hartfalen en ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg bij antihypertensiva).
• Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.