En undersøgelse af Tucatinib (ONT-380) kombineret med Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) hos patienter med HER2+ brystkræft

Inklusionskriterier:

• HER2+ metastatisk brystkræft, dokumenteret som HER2+ af FISH og/eller 3+ farvning ved immunhistokemi.
• Anamnese med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan, separat eller i kombination. For patienter i dosiseskalerings- og MTD-ekspansionskohorter skal tidligere behandling med trastuzumab og en taxan have været for metastatisk sygdom. Til patienter i CNS-sygdomsekspansionskohorter kan trastuzumab og taxan (sammen eller hver for sig) være blevet givet på et hvilket som helst tidspunkt før studieindskrivning som en del af neoadjuverende terapi, adjuverende terapi eller terapi for metastatisk sygdom.
• Hvis kvinden og i den fødedygtige alder, har negativ graviditetstest inden for 14 dage før behandling.
• Hvis en seksuelt aktiv mand eller en seksuelt aktiv kvinde i den fødedygtige alder, accepterer at bruge dobbelte (to samtidige) former for medicinsk accepteret prævention fra tidspunktet for samtykke indtil 6 måneder efter den sidste dosis af enten tucatinib (ONT-380) eller T-DM1, alt efter hvad der er længst.
• Underskrevet et informeret samtykkedokument, der er godkendt af et institutionelt revisionsudvalg eller uafhængig etisk komité (IRB/IEC).
• Skal have mål- eller ikke-mållæsioner i henhold til RECIST 1.1.
• Al toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger skal være forsvundet til ≤ grad 1, med følgende undtagelser: alopeci; neuropati, som skal løses til ≤ grad 2; og kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), som skal have været ≤ grad 1 i sværhedsgrad og skal være løst fuldstændigt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved screening.
• Efter efterforskerens vurdering er forventet levetid > 6 måneder.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved:

  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/µL
  • Blodplader ≥ 100.000/µL

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
  • Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• INR og aPTT < 1,5 X ULN medmindre på medicin, der vides at ændre INR og aPTT.
• Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være inden for institutionelle grænser for normal som vurderet ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter efterforskerens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Patienten ammer.
• Patienten blev behandlet med et hvilket som helst forsøgsmiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er størst.
• Patienten blev behandlet med trastuzumab eller anden antistofbaseret behandling inden for tre uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller med kemoterapi eller hormonal cancerterapi inden for to uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten havde tidligere været udsat for en kumulativ dosis af doxorubicin, der oversteg 360 mg/m2 eller tilsvarende.
• Tidligere behandling med T-DM1 til enhver tid; eller tidligere behandling med små molekyle HER2-hæmmere inklusive (men ikke begrænset til) lapatinib, neratinib eller afatinib inden for de sidste 4 uger før påbegyndelse af studieterapi.

• CNS sygdom:

  • Patienter med leptomeningeal sygdom er udelukket
  • Dosiseskalering og MTD/RP2D ekspansionskohorte: Patienter med symptomatiske CNS-metastaser er udelukket. Patienter med behandlede CNS-metastaser eller ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal behandling, kan være kvalificerede. Indskrivning af patienter med metastaser skal godkendes af undersøgelsens medicinske monitor.
  • Valgfri CNS-sygdomsudvidelseskohorte: Patienter med asymptomatiske ubehandlede CNS-metastaser, der ikke har behov for øjeblikkelig lokal terapi, eller patienter med progressiv CNS-sygdom efter lokal terapi, kan være berettiget med en medicinsk monitors godkendelse.
• Anamnese med allergiske reaktioner på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som T-DM1 eller tucatinib (ONT-380), bortset fra en historie med grad 1 eller grad 2 infusionsrelateret reaktion på trastuzumab, som er blevet behandlet med succes.
• Patienter med ukorrigerbare elektrolytabnormiteter.
• Kendt for at være hiv-positiv. HIV-test er ikke påkrævet for de patienter, der ikke vides at være positive.
• Kendt bærer af hepatitis B og/eller hepatitis C (uanset om det er aktiv sygdom eller ej).
• Kendt leversygdom, autoimmun hepatitis eller skleroserende kolangitis.
• Manglende evne til at sluge piller eller væsentlige mave-tarmsygdomme, som ville forhindre tilstrækkelig absorption af oral medicin.
• Anvendelse af en stærk CYP3A4-hæmmer inden for tre eliminationshalveringstider af hæmmeren før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Anvendelse af en stærk CYP2C8-inducer eller inhibitor inden for tre eliminationshalveringstider af induceren eller inhibitoren før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Strålebehandling inden for 14 dage efter undersøgelsesbehandling; patienten skal være kommet sig fra akutte virkninger af strålebehandling til baseline.
• Kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling, kongestiv hjertesvigt og ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg på antihypertensiv medicin).
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.