Un estudio de tucatinib (ONT-380) combinado con ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes con cáncer de mama HER2+

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama metastásico HER2+, documentado como HER2+ por FISH y/o tinción 3+ por inmunohistoquímica.
• Antecedentes de terapia previa con trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación. Para pacientes en cohortes de aumento de dosis y expansión de MTD, la terapia previa con trastuzumab y un taxano debe haber sido para enfermedad metastásica. Para los pacientes en cohortes de expansión de la enfermedad del SNC, se puede haber administrado trastuzumab y taxano (juntos o por separado) en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio como parte de la terapia neoadyuvante, terapia adyuvante o terapia para la enfermedad metastásica.
• Si es mujer y en edad fértil, tiene una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.
• Si un hombre sexualmente activo o una mujer sexualmente activa en edad fértil acepta usar formas duales (dos simultáneas) de anticoncepción médicamente aceptada desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la última dosis de tucatinib (ONT-380) o T-DM1, el que sea más largo.
• Firmó un documento de consentimiento informado que ha sido aprobado por una junta de revisión institucional o un comité de ética independiente (IRB/IEC).
• Debe tener lesiones diana o no diana según RECIST 1.1.
• Toda toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer debe haberse resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones: alopecia; neuropatía, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2; e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad y debe haberse resuelto por completo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección.
• En opinión del Investigador, esperanza de vida > 6 meses.

• Función hematológica adecuada definida por:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL

• Función hepática adecuada definida por lo siguiente:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN)
  • Transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [AST/SGOT] y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN si hay metástasis hepáticas)
• INR y aPTT < 1,5 X LSN a menos que se tome un medicamento que altere el INR y el aPTT.
• Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min.
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) debe estar dentro de los límites institucionales normales según lo evaluado por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA, por sus siglas en inglés) documentado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Factores médicos, sociales o psicosociales que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• El paciente está amamantando.
• El paciente fue tratado con cualquier agente experimental dentro de los 14 días o cinco vidas medias del tratamiento del estudio, lo que sea mayor.
• El paciente fue tratado con trastuzumab u otra terapia basada en anticuerpos dentro de las tres semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o con quimioterapia o terapia hormonal contra el cáncer dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente tuvo una exposición previa a una dosis acumulada de doxorrubicina que superó los 360 mg/m2 o su equivalente.
• Tratamiento previo con T-DM1 en cualquier momento; o tratamiento previo con cualquier inhibidor de HER2 de molécula pequeña, incluidos (entre otros) lapatinib, neratinib o afatinib en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.

• enfermedad del SNC:

  • Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
  • Escalada de dosis y cohorte de expansión de MTD/RP2D: se excluyen los pacientes con metástasis sintomáticas en el SNC. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas o metástasis del SNC asintomáticas no tratadas que no requieran terapia local inmediata pueden ser elegibles. La inscripción de pacientes con metástasis debe ser aprobada por el monitor médico del estudio.
  • Cohorte opcional de expansión de la enfermedad del SNC: los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC no tratadas que no necesitan terapia local inmediata o los pacientes con enfermedad progresiva del SNC después de la terapia local pueden ser elegibles con la aprobación del monitor médico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de composición química o biológica similar a T-DM1 o tucatinib (ONT-380), excepto antecedentes de reacción relacionada con la infusión de grado 1 o grado 2 a trastuzumab que se haya manejado con éxito.
• Pacientes con anomalías electrolíticas incorregibles.
• Se sabe que es VIH positivo. No se requiere la prueba del VIH para aquellos pacientes que no se sabe que son positivos.
• Portador conocido de Hepatitis B y/o Hepatitis C (sea enfermedad activa o no).
• Enfermedad hepática conocida, hepatitis autoinmune o colangitis esclerosante.
• Incapacidad para tragar píldoras o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa, que impediría la absorción adecuada de medicamentos orales.
• Uso de un inhibidor potente de CYP3A4 dentro de las tres vidas medias de eliminación del inhibidor antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso de un inductor o inhibidor potente de CYP2C8 dentro de las tres semividas de eliminación del inductor o inhibidor antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia dentro de los 14 días del tratamiento del estudio; el paciente debe haberse recuperado de los efectos agudos de la radioterapia al inicio.
• Deterioro conocido de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
• Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.