Badanie dotyczące stosowania tukatynibu (ONT-380) w skojarzeniu z ado-trastuzumabem emtanzyną (T-DM1) u pacjentów z rakiem piersi HER2+

Kryteria przyjęcia:

• Rak piersi z przerzutami HER2+, udokumentowany jako HER2+ metodą FISH i/lub barwienie 3+ metodą immunohistochemiczną.
• Historia wcześniejszej terapii trastuzumabem i taksanem, osobno lub w połączeniu. W przypadku pacjentów w kohortach zwiększania dawki i ekspansji MTD wcześniejsze leczenie trastuzumabem i taksanem musiało dotyczyć choroby przerzutowej. W przypadku pacjentów w kohortach z ekspansją choroby OUN trastuzumab i taksan (razem lub osobno) mogły zostać podane w dowolnym momencie przed włączeniem do badania w ramach terapii neoadiuwantowej, terapii adjuwantowej lub terapii choroby przerzutowej.
• Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Jeżeli aktywny seksualnie mężczyzna lub aktywna seksualnie kobieta w wieku rozrodczym wyrazi zgodę na stosowanie podwójnych (dwóch równoczesnych) form antykoncepcji medycznie akceptowanej od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tukatynibu (ONT-380) lub T-DM1, w zależności od tego, który jest dłuższy.
• Podpisano dokument świadomej zgody, który został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną lub niezależną komisję etyczną (IRB/IEC).
• Musi mieć zmiany docelowe lub niedocelowe zgodnie z RECIST 1.1.
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi muszą ustąpić do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami: łysienie; neuropatia, która musi ustąpić do stopnia ≤ 2.; i zastoinowa niewydolność serca (CHF), która musiała mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.
• W ocenie Badacza oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/µl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µl

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [AST/SGOT] i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 x GGN (< 2,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• INR i aPTT < 1,5 X GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i aPTT.
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi mieścić się w granicach normy, co oceniono za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) udokumentowanego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania.
• Pacjentka karmi piersią.
• Pacjent był leczony jakimkolwiek eksperymentalnym środkiem w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania badanego leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjent był leczony trastuzumabem lub inną terapią opartą na przeciwciałach w ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub chemioterapią lub hormonalną terapią przeciwnowotworową w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Pacjent był wcześniej narażony na skumulowaną dawkę doksorubicyny przekraczającą 360 mg/m2 pc. lub jej odpowiednik.
• Wcześniejsze leczenie T-DM1 w dowolnym momencie; lub wcześniejsze leczenie jakimikolwiek drobnocząsteczkowymi inhibitorami HER2, w tym (między innymi) lapatynibem, neratynibem lub afatynibem w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.

• choroba OUN:

  • Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni
  • Zwiększanie dawki i kohorta ekspansji MTD/RP2D: Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN lub nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN niewymagającymi natychmiastowej terapii miejscowej mogą się kwalifikować. Rejestracja pacjentów z przerzutami musi zostać zatwierdzona przez monitora medycznego badania.
  • Opcjonalna kohorta ekspansji choroby OUN: Pacjenci z bezobjawowymi nieleczonymi przerzutami do OUN, którzy nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej lub pacjenci z postępującą chorobą OUN po terapii miejscowej mogą być kwalifikowani za zgodą monitora medycznego.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do T-DM1 lub tukatynibu (ONT-380), z wyjątkiem historii reakcji 1. lub 2. związanej z infuzją trastuzumabu, którą udało się skutecznie opanować.
• Pacjenci z niemożliwymi do skorygowania zaburzeniami elektrolitowymi.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany w przypadku pacjentów, u których nie ma pozytywnego wyniku.
• Znany nosiciel zapalenia wątroby typu B i/lub zapalenia wątroby typu C (niezależnie od tego, czy choroba jest aktywna, czy nie).
• Znana choroba wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
• Niemożność połykania tabletek lub jakiekolwiek istotne choroby przewodu pokarmowego, które uniemożliwiałyby odpowiednie wchłanianie leków doustnych.
• Stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji inhibitora przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Zastosowanie silnego induktora lub inhibitora CYP2C8 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji induktora lub inhibitora przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Radioterapia w ciągu 14 dni leczenia badanym lekiem; pacjent musiał powrócić do stanu początkowego po ostrych skutkach radioterapii.
• Znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia, zastoinowa niewydolność serca i niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.