Uno studio su Tucatinib (ONT-380) in combinazione con Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) in pazienti con carcinoma mammario HER2+

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario metastatico HER2+, documentato come HER2+ mediante FISH e/o colorazione 3+ mediante immunoistochimica.
• Storia di precedente terapia con trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione. Per i pazienti nelle coorti di aumento della dose e di espansione della MTD, la precedente terapia con trastuzumab e un taxano deve essere stata per la malattia metastatica. Per i pazienti nelle coorti di espansione della malattia del SNC, trastuzumab e taxano (insieme o separatamente) possono essere stati somministrati in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio come parte della terapia neoadiuvante, terapia adiuvante o terapia per la malattia metastatica.
• Se femmina e in età fertile, ha un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima del trattamento.
• Se un uomo sessualmente attivo o una donna sessualmente attiva in età fertile, accetta di utilizzare forme doppie (due concomitanti) di contraccezione accettata dal punto di vista medico dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di tucatinib (ONT-380) o T-DM1, qualunque sia il più lungo.
• Firmato un documento di consenso informato che è stato approvato da un comitato di revisione istituzionale o da un comitato etico indipendente (IRB/IEC).
• Deve avere lesioni bersaglio o non bersaglio secondo RECIST 1.1.
• Tutta la tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali deve essersi risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni: alopecia; neuropatia, che deve essere risolta a ≤ Grado 2; e insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che deve essere stata di gravità ≤ 1 e deve essersi risolta completamente.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.
• A giudizio dello sperimentatore, aspettativa di vita > 6 mesi.

• Adeguata funzione ematologica come definita da:

  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/µL
  • Piastrine ≥ 100.000/µL

• Adeguata funzionalità epatica come definita da quanto segue:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [AST/SGOT] e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• INR e aPTT < 1,5 X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e aPTT.
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min.
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve rientrare nei limiti istituzionali del normale come valutato mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Fattori medici, sociali o psicosociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza o sul rispetto delle procedure dello studio.
• La paziente sta allattando.
• Il paziente è stato trattato con qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite del trattamento in studio, qualunque sia il maggiore.
• Il paziente è stato trattato con trastuzumab o altra terapia a base di anticorpi entro tre settimane dall'inizio del trattamento in studio o con chemioterapia o terapia antitumorale ormonale entro due settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente era stato precedentemente esposto a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 360 mg/m2 o equivalente.
• Precedente trattamento con T-DM1 in qualsiasi momento; o precedente trattamento con qualsiasi piccola molecola di inibitori HER2 inclusi (ma non limitati a) lapatinib, neratinib o afatinib nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.

• Malattia del SNC:

  • Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea
  • Aumento della dose e coorte di espansione MTD/RP2D: sono esclusi i pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Possono essere ammissibili i pazienti con metastasi del SNC trattate o metastasi del SNC asintomatiche non trattate che non richiedono una terapia locale immediata. L'arruolamento di pazienti con metastasi deve essere approvato dal monitor medico dello studio.
  • Coorte opzionale di espansione della malattia del SNC: i pazienti con metastasi del SNC asintomatiche non trattate che non necessitano di terapia locale immediata o pazienti con malattia del SNC in progressione dopo terapia locale possono essere idonei con l'approvazione del monitor medico.
• Storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a T-DM1 o tucatinib (ONT-380), ad eccezione di una storia di reazione correlata all'infusione di grado 1 o di grado 2 a trastuzumab che è stata gestita con successo.
• Pazienti con anomalie elettrolitiche non correggibili.
• Noto per essere sieropositivo. Il test HIV non è richiesto per quei pazienti che non sono noti per essere positivi.
• Portatore noto di epatite B e/o epatite C (malattia attiva o meno).
• Malattia epatica nota, epatite autoimmune o colangite sclerosante.
• Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa, che precluderebbe un adeguato assorbimento dei farmaci per via orale.
• Uso di un forte inibitore del CYP3A4 entro tre emivite di eliminazione dell'inibitore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Uso di un potente induttore o inibitore del CYP2C8 entro tre emivite di eliminazione dell'induttore o dell'inibitore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Radioterapia entro 14 giorni dal trattamento in studio; il paziente deve essersi ripreso dagli effetti acuti della radioterapia al basale.
• Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa come aritmia ventricolare che richiede terapia, insufficienza cardiaca congestizia e ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi).
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.