Tutkimus tukatinibistä (ONT-380) yhdistettynä ado-trastutsumabiemtansiinin (T-DM1) kanssa potilailla, joilla on HER2+-rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• HER2+-metastaattinen rintasyöpä, dokumentoitu HER2+:ksi FISH:lla ja/tai 3+-värjäyksellä immunohistokemialla.
• Aiempi hoito trastutsumabilla ja taksaanilla, erikseen tai yhdistelmänä. Potilaille, jotka kuuluvat annosta nostaviin ja MTD-laajenemiseen kuuluviin kohorteihin, aiemman trastutsumabi- ja taksaanihoidon on täytynyt olla metastasoituneen taudin vuoksi. Keskushermoston sairauden laajenemiskohorttien potilaille on voitu antaa trastutsumabia ja taksaania (yhdessä tai erikseen) milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista osana neoadjuvanttihoitoa, adjuvanttihoitoa tai metastaattisen sairauden hoitoa.
• Jos nainen ja hedelmällisessä iässä oleva, raskaustesti on negatiivinen 14 päivän kuluessa ennen hoitoa.
• Jos seksuaalisesti aktiivinen mies tai seksuaalisesti aktiivinen nainen, joka on hedelmällisessä iässä, suostuu käyttämään kahta (kahta yhtäaikaista) lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymuotoa suostumuksesta 6 kuukautta viimeisen tukatinibiannoksen (ONT-380) tai viimeisen annoksen jälkeen. T-DM1, kumpi on pidempi.
• Allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan, jonka institutionaalinen arviointilautakunta tai riippumaton eettinen komitea (IRB/IEC) on hyväksynyt.
• On oltava kohde- tai ei-kohdevaurioita kohdan RECIST 1.1 mukaisesti.
• Kaiken aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvän toksisuuden on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 1 seuraavin poikkeuksin: hiustenlähtö; neuropatia, jonka täytyy hävitä ≤ asteeseen 2; ja kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), jonka on täytynyt olla vaikeusasteeltaan ≤ 1 ja jonka on täytynyt olla parantunut kokonaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 seulonnassa.
• Tutkijan näkemyksen mukaan elinajanodote > 6 kuukautta.

• Riittävä hematologinen toiminta, jonka määrittelevät:

  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/µL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/µL

• Riittävä maksan toiminta seuraavasti:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi [AST/SGOT] ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN, jos maksametastaaseja on)
• INR ja aPTT < 1,5 X ULN, paitsi jos käytät lääkitystä, jonka tiedetään muuttavan INR:ää ja aPTT:tä.
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.
• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava normaalin laitoksen rajoissa, joka on arvioitu sydämen kaikututkimuksella tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) dokumentoidulla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Lääketieteelliset, sosiaaliset tai psykososiaaliset tekijät, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa turvallisuuteen tai tutkimusmenettelyjen noudattamiseen.
• Potilas imettää.
• Potilasta hoidettiin millä tahansa kokeellisella aineella 14 päivän tai viiden tutkimushoidon puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on suurempi.
• Potilasta hoidettiin trastutsumabilla tai muulla vasta-ainepohjaisella hoidolla kolmen viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai kemoterapialla tai hormonaalisella syöpähoidolla kahden viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Potilas oli aiemmin altistunut kumulatiiviselle doksorubisiiniannokselle, joka ylitti 360 mg/m2 tai vastaavan.
• Aikaisempi hoito T-DM1:llä milloin tahansa; tai aiempi hoito millä tahansa pienimolekyylisellä HER2-estäjillä, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) lapatinibille, neratinibille tai afatinibille viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Keskushermoston sairaus:

  • Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, eivät kuulu tähän
  • Annoksen nostaminen ja MTD/RP2D-laajennuskohortti: Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät ole mukana. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä tai hoitamattomia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi välitöntä paikallista hoitoa, voivat olla kelvollisia. Etastaaseista kärsivien potilaiden rekisteröinnin on hyväksyttävä tutkimuksen lääkärin tarkkailija.
  • Valinnainen keskushermoston sairauden laajennuskohortti: Potilaat, joilla on oireettomia hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät tarvitse välitöntä paikallishoitoa, tai potilaat, joilla on etenevä keskushermostosairaus paikallisen hoidon jälkeen, voivat olla kelvollisia lääkärintarkastuksen hyväksyntään.
• Aiemmat allergiset reaktiot yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin T-DM1 tai tukatinibi (ONT-380), paitsi trastutsumabin aiheuttama asteen 1 tai 2 infuusioon liittyvä reaktio, joka on onnistuneesti hoidettu.
• Potilaat, joilla on korjaamattomia elektrolyyttihäiriöitä.
• Tiedetään HIV-positiiviseksi. HIV-testiä ei vaadita potilailta, joiden ei tiedetä olevan positiivisia.
• Hepatiitti B:n ja/tai C-hepatiitti C:n tunnettu kantaja (olipa sitten aktiivinen sairaus tai ei).
• Tunnettu maksasairaus, autoimmuunihepatiitti tai sklerosoiva kolangiitti.
• Kyvyttömyys niellä pillereitä tai mikä tahansa merkittävä maha-suolikanavan sairaus, mikä estäisi suun kautta otettavien lääkkeiden riittävän imeytymisen.
• Vahvan CYP3A4-estäjän käyttö kolmen estäjän eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Vahvan CYP2C8:n indusoijan tai inhibiittorin käyttö indusorin tai inhibiittorin kolmen eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sädehoito 14 päivän sisällä tutkimushoidosta; potilaan on oltava toipunut sädehoidon akuuteista vaikutuksista lähtötasoon.
• Tunnettu sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, kuten hoitoa vaativa kammiorytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hallitsematon verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg verenpainelääkkeillä).
• Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.