Исследование тукатиниба (ONT-380) в сочетании с адо-трастузумабом эмтанзином (T-DM1) у пациентов с HER2+ раком молочной железы

Критерии включения:

• Метастатический рак молочной железы HER2+, задокументированный как HER2+ с помощью FISH и/или окрашивания 3+ с помощью иммуногистохимии.
• История предшествующей терапии трастузумабом и таксаном по отдельности или в комбинации. Для пациентов в когортах с повышением дозы и расширении MTD предыдущая терапия трастузумабом и таксаном должна была проводиться по поводу метастатического заболевания. Пациентам в расширенных когортах с заболеваниями ЦНС трастузумаб и таксан (вместе или по отдельности) можно было назначать в любое время до включения в исследование в рамках неоадъювантной терапии, адъювантной терапии или терапии метастатического заболевания.
• Если женщина и детородный потенциал, тест на беременность отрицательный в течение 14 дней до лечения.
• Если сексуально активный мужчина или сексуально активная женщина детородного возраста соглашается использовать двойные (две одновременные) формы противозачаточных средств, принятых с медицинской точки зрения, с момента согласия и до 6 месяцев после последней дозы тукатиниба (ONT-380) или T-DM1, в зависимости от того, что длиннее.
• Подписал документ об информированном согласии, который был одобрен институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике (IRB/IEC).
• Должны иметь целевые или нецелевые поражения в соответствии с RECIST 1.1.
• Вся токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, должна быть разрешена до степени ≤ 1, за следующими исключениями: алопеция; невропатия, которая должна разрешиться до ≤ 2 степени; и застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая должна быть ≤ 1 степени тяжести и должна полностью разрешиться.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при скрининге.
• По мнению следователя, продолжительность жизни > 6 мес.

• Адекватная гематологическая функция определяется по:

  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл

• Адекватная функция печени определяется следующим:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
  • Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [AST/SGOT] и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени)
• МНО и АЧТВ < 1,5 X ВГН, за исключением случаев, когда известно, что препараты изменяют МНО и АЧТВ.
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть в пределах установленной нормы, что оценивается с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), задокументированных в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Медицинские, социальные или психосоциальные факторы, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение процедур исследования.
• Пациентка находится на грудном вскармливании.
• Пациента лечили любым экспериментальным агентом в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что больше.
• Пациента лечили трастузумабом или другой терапией на основе антител в течение трех недель после начала исследуемого лечения или химиотерапией или гормональной терапией рака в течение двух недель после начала исследуемого лечения.
• Пациент ранее подвергался воздействию кумулятивной дозы доксорубицина, превышающей 360 мг/м2 или ее эквивалента.
• Предшествующее лечение T-DM1 в любое время; или предшествующее лечение любыми низкомолекулярными ингибиторами HER2, включая (но не ограничиваясь) лапатиниб, нератиниб или афатиниб в течение последних 4 недель до начала исследуемой терапии.

• заболевание ЦНС:

  • Исключаются пациенты с лептоменингеальной болезнью.
  • Повышение дозы и расширение когорты MTD/RP2D: пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС исключены. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС или нелеченые бессимптомные метастазы в ЦНС, не требующие немедленной местной терапии, могут иметь право на участие. Включение пациентов с метастазами должно быть одобрено медицинским наблюдателем исследования.
  • Необязательная расширенная когорта заболеваний ЦНС: пациенты с бессимптомными нелечеными метастазами в ЦНС, не нуждающиеся в немедленной местной терапии, или пациенты с прогрессирующим заболеванием ЦНС после местной терапии могут иметь право на участие с одобрения медицинского монитора.
• Аллергические реакции в анамнезе на соединения, химический или биологический состав которых аналогичен T-DM1 или тукатинибу (ONT-380), за исключением инфузионных реакций 1 или 2 степени на трастузумаб в анамнезе, которые успешно лечили.
• Пациенты с некорригируемыми электролитными нарушениями.
• Известно, что он ВИЧ-положительный. Тестирование на ВИЧ не требуется для тех пациентов, о которых не известно, что они положительные.
• Известный носитель гепатита В и/или гепатита С (независимо от того, активно заболевание или нет).
• Известное заболевание печени, аутоиммунный гепатит или склерозирующий холангит.
• Неспособность глотать таблетки или любые серьезные желудочно-кишечные заболевания, препятствующие адекватному всасыванию пероральных препаратов.
• Использование сильного ингибитора CYP3A4 в течение трех периодов полувыведения ингибитора до начала исследуемого лечения.
• Использование сильного индуктора или ингибитора CYP2C8 в течение трех периодов полувыведения индуктора или ингибитора до начала исследуемого лечения.
• Лучевая терапия в течение 14 дней после начала лечения; пациент должен восстановиться после острых последствий лучевой терапии до исходного уровня.
• Известное нарушение функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание, такое как желудочковая аритмия, требующая терапии, застойная сердечная недостаточность и неконтролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.