Um estudo de tucatinibe (ONT-380) combinado com ado-trastuzumabe entansina (T-DM1) em pacientes com câncer de mama HER2+

Critério de inclusão:

• Câncer de mama metastático HER2+, documentado como HER2+ por FISH e/ou 3+ por imuno-histoquímica.
• História de terapia anterior com trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação. Para pacientes em coortes de escalonamento de dose e expansão de MTD, a terapia anterior com trastuzumabe e um taxano deve ter sido para doença metastática. Para pacientes em coortes de expansão da doença do SNC, trastuzumabe e taxano (juntos ou separadamente) podem ter sido administrados a qualquer momento antes da inclusão no estudo como parte da terapia neoadjuvante, terapia adjuvante ou terapia para doença metastática.
• Se for do sexo feminino e em idade fértil, tiver teste de gravidez negativo nos 14 dias anteriores ao tratamento.
• Se um homem sexualmente ativo ou uma mulher sexualmente ativa com potencial para engravidar concorda em usar formas duplas (duas simultâneas) de contracepção clinicamente aceita desde o momento do consentimento até 6 meses após a última dose de tucatinibe (ONT-380) ou T-DM1, o que for mais longo.
• Assinou um documento de consentimento informado que foi aprovado por um conselho de revisão institucional ou comitê de ética independente (IRB/IEC).
• Deve ter lesões alvo ou não alvo conforme RECIST 1.1.
• Todas as toxicidades relacionadas a terapias anteriores contra o câncer devem ter sido resolvidas para ≤ Grau 1, com as seguintes exceções: alopecia; neuropatia, que deve ser resolvida para ≤ Grau 2; e insuficiência cardíaca congestiva (CHF), que deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade e deve ter resolvido completamente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.
• Na opinião do Investigador, esperança de vida > 6 meses.

• Função hematológica adequada definida por:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL

• Função hepática adequada, conforme definido pelo seguinte:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN)
  • Transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [AST/SGOT] e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X LSN (< 2,5 X LSN se houver metástases hepáticas)
• INR e aPTT < 1,5 X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT.
• Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min.
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve estar dentro dos limites institucionais do normal, conforme avaliado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Fatores médicos, sociais ou psicossociais que, na opinião do investigador, podem afetar a segurança ou a adesão aos procedimentos do estudo.
• Paciente está amamentando.
• O paciente foi tratado com qualquer agente experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de tratamento do estudo, o que for maior.
• O paciente foi tratado com trastuzumabe ou outra terapia baseada em anticorpos dentro de três semanas após o início do tratamento do estudo ou com quimioterapia ou terapia hormonal contra o câncer dentro de duas semanas após o início do tratamento do estudo.
• O paciente teve exposição prévia a uma dose cumulativa de doxorrubicina que excedeu 360 mg/m2 ou seu equivalente.
• Tratamento prévio com T-DM1 em qualquer época; ou tratamento anterior com qualquer inibidor de HER2 de molécula pequena, incluindo (mas não limitado a) lapatinib, neratinib ou afatinib nas últimas 4 semanas antes do início da terapia do estudo.

• doença do SNC:

  • Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos
  • Escalação de dose e coorte de expansão MTD/RP2D: Pacientes com metástases sintomáticas do SNC são excluídos. Pacientes com metástases do SNC tratadas ou metástases do SNC assintomáticas não tratadas que não requerem terapia local imediata podem ser elegíveis. A inscrição de pacientes com metástases deve ser aprovada pelo monitor médico do estudo.
  • Coorte opcional de expansão da doença do SNC: pacientes com metástases do SNC assintomáticas não tratadas que não precisam de terapia local imediata ou pacientes com doença progressiva do SNC após terapia local podem ser elegíveis com aprovação do monitor médico.
• Histórico de reações alérgicas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao T-DM1 ou tucatinibe (ONT-380), exceto um histórico de Reação Relacionada à Infusão de Grau 1 ou Grau 2 ao trastuzumabe que foi gerenciado com sucesso.
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas incorrigíveis.
• Conhecido por ser HIV positivo. O teste de HIV não é necessário para aqueles pacientes que não são positivos.
• Portador conhecido de Hepatite B e/ou Hepatite C (doença ativa ou não).
• Doença hepática conhecida, hepatite autoimune ou colangite esclerosante.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou quaisquer doenças gastrointestinais significativas, o que impediria a absorção adequada de medicamentos orais.
• Uso de um forte inibidor de CYP3A4 dentro de três meias-vidas de eliminação do inibidor antes do início do tratamento do estudo.
• Uso de um forte indutor ou inibidor de CYP2C8 dentro de três meias-vidas de eliminação do indutor ou inibidor antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia dentro de 14 dias após o tratamento do estudo; o paciente deve ter se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia até o início.
• Função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia ventricular que requer terapia, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos).
• Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.