MEK162 en association avec le mésylate d'imatinib chez des patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale avancée non traitée (GIST)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des GIST confirmés pathologiquement.
• Dans la partie de phase Ib, doit avoir un GIST localement avancé ou métastatique et avoir progressé sous imatinib.
• Dans la phase II, les patients doivent être nouvellement diagnostiqués ou naïfs de traitement, ou avoir cessé le traitement adjuvant par l'imatinib pendant au moins 3 mois. Les patients avec un GIST nouvellement diagnostiqué et qui étaient sous imatinib depuis jusqu'à 4 semaines avant la signature du consentement sont autorisés à s'inscrire afin d'accélérer l'inscription.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• La maladie doit être mesurable par RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate comme suit : Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL, Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), AST sérique (SGOT) et/ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si considéré comme dû à une tumeur)ANC ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3 et hémoglobine ≥ 10g/dL.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant le traitement. Les patientes doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive barrière fiable pendant et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le patient doit avoir une fonction cardiaque adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % telle que déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) ; et intervalle QTc ≤ 480 ms.
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Les patients doivent signer un document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Dans la partie de phase II de l'étude, les patients qui ont déjà été traités avec un traitement systémique pour les GIST ne sont pas autorisés à s'inscrire, à l'exception du traitement systémique adjuvant à l'imatinib ou de l'exposition à l'imatinib dans les 4 semaines suivant la signature du consentement.
• Les patients ont une maladie grave et/ou non contrôlée (c'est-à-dire un diabète non contrôlé, une maladie rénale chronique ou une infection active non contrôlée).
• Les patients ont des métastases cérébrales connues.
• Les patients ont une maladie hépatique chronique connue (c'est-à-dire une cirrhose)
• Sérologie positive connue pour le VIH, l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active.
• Autre tumeur maligne active (autre que les tumeurs malignes, dont l'investigateur détermine qu'elles sont peu susceptibles d'interférer avec le traitement et l'analyse de l'innocuité).
• Les patients ont des antécédents ou des signes actuels de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de facteurs prédisposant à la CSR ou à la RVO (c. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, diabète sucré non contrôlé, syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne.
• Histoire du syndrome de Gilbert.

• Les patients ont une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1) Antécédents de syndrome coronarien aigu, y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, angioplastie coronarienne ou stenting < 6 mois avant le dépistage ; 2) insuffisance cardiaque chronique symptomatique (critères de la New York Heart Association, classe II-IV) ; 3) preuve d'arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d'anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire (FA) et de la tachycardie paroxystique supraventriculaire (PSVT).

• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical approprié.
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatinine phosphokinase (c.-à-d. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Altération incontrôlée de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption). Les patients atteints de colite ulcéreuse ou d'autres maladies gastro-intestinales bien contrôlées sont autorisés à poursuivre cette étude.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK.
• Les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 15 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.