MEK162 em combinação com mesilato de imatinibe em pacientes com tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST) não tratado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter GIST confirmado patologicamente.
• Na porção Fase Ib, deve ter GIST localmente avançado ou metastático e ter progredido com imatinibe.
• Na fase II, os pacientes devem ser recém-diagnosticados ou virgens de tratamento, ou estar sem terapia adjuvante com imatinibe por pelo menos 3 meses. Pacientes com GIST recém-diagnosticados e que estiveram em uso de imatinibe por até 4 semanas antes da assinatura do consentimento podem se inscrever para agilizar o recrutamento.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• A doença deve ser mensurável pelo RECIST 1.1.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Função renal, hepática e hematológica adequada conforme a seguir: Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL, Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) sérica ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se considerado devido a tumor) CAN ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3 e hemoglobina ≥ 10g/dL.
• As doentes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 14 dias após o tratamento. Os pacientes devem concordar em usar um método de barreira confiável de controle de natalidade durante e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• O paciente deve ter função cardíaca adequada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma; e intervalo QTc≤480 ms.
• O paciente deve ser capaz de tomar medicamentos orais.
• Os pacientes devem assinar um documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Na parte da fase II do estudo, os pacientes que foram previamente tratados com qualquer terapia sistêmica para GIST não podem se inscrever, com exceção da terapia sistêmica adjuvante com imatinibe ou exposição ao imatinibe dentro de 4 semanas após a assinatura do consentimento.
• Os pacientes têm uma doença médica grave e/ou não controlada (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada).
• Os pacientes têm metástases cerebrais conhecidas.
• Os pacientes têm doença hepática crônica conhecida (ou seja, cirrose)
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV, Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa.
• Outra malignidade ativa (que não sejam malignidades, que o investigador determine que provavelmente não interferirá no tratamento e na análise de segurança).
• Os pacientes têm histórico ou evidência atual de Retinopatia Serosa Central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para CSR ou RVO (ou seja, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada, hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
• Histórico de doença degenerativa da retina.
• História da síndrome de Gilbert.

• Os pacientes têm doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1) História de síndrome coronariana aguda incluindo infarto do miocárdio, angina instável, CABG, angioplastia coronária ou colocação de stent < 6 meses antes da triagem; 2) insuficiência cardíaca crônica sintomática (Critérios da New York Heart Association, Classe II-IV); 3) evidência de arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial (FA) e taquicardia supraventricular paroxística (PSVT).

• Hipertensão arterial não controlada apesar da terapia médica apropriada.
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a creatinina fosfoquinase elevada (ou seja, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Comprometimento descontrolado da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção). Pacientes com colite ulcerosa ou outras doenças gastrointestinais bem controladas podem prosseguir com este estudo.
• Terapia prévia com um inibidor de MEK.
• Os pacientes tiveram uma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 15 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.