MEK162 w skojarzeniu z mesylanem imatynibu u pacjentów z nieleczonym zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony patologicznie GIST.
• W części fazy Ib musi mieć miejscowo zaawansowany lub przerzutowy GIST i mieć progresję na imatynibie.
• W części fazy II pacjenci muszą być nowo zdiagnozowani lub nieleczeni wcześniej lub nie stosować adjuwantowego leczenia imatynibem przez co najmniej 3 miesiące. Pacjenci z nowo zdiagnozowanym GIST, którzy przyjmowali imatynib przez okres do 4 tygodni przed podpisaniem zgody, mogą zostać włączeni w celu przyspieszenia naliczania.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Choroba musi być mierzalna według RECIST 1.1.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna, jak poniżej: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dl, Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), AspAT w surowicy (SGOT) i/lub ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest to spowodowane guzem) ANC ≥ 1500/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3 i hemoglobina ≥ 10 g/dl.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej mechanicznej metody antykoncepcji podczas i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu; oraz odstęp QTc ≤480 ms.
• Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci muszą podpisać dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Do części II fazy badania nie mogą zostać włączeni pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni jakąkolwiek terapią ogólnoustrojową z powodu GIST, z wyjątkiem adiuwantowej terapii ogólnoustrojowej imatynibem lub narażenia na imatynib w ciągu 4 tygodni od podpisania zgody.
• U pacjentów występuje ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna (tj. niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub aktywne, niekontrolowane zakażenie).
• Pacjenci mają znane przerzuty do mózgu.
• Pacjenci mają znaną przewlekłą chorobę wątroby (tj. marskość)
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV, aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Inne aktywne nowotwory złośliwe (inne niż nowotwory złośliwe, co do których według badacza jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z leczeniem i analizą bezpieczeństwa).
• Pacjenci mają historię lub aktualne dowody centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do CSR lub RVO (tj. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości).
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Historia zespołu Gilberta.

• Pacjenci mają klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym którąkolwiek z poniższych:

  1) Przebyty ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, CABG, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie < 6 miesięcy przed skriningiem; 2) objawowa przewlekła niewydolność serca (kryteria New York Heart Association, klasa II-IV); 3) dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia w ciągu < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków (AF) i napadowego częstoskurczu nadkomorowego (PSVT).

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego.
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatyniny (tj. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Niekontrolowane zaburzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania). Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub innymi dobrze kontrolowanymi chorobami żołądkowo-jelitowymi mogą kontynuować to badanie.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK.
• Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 15 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.