MEK162 i kombination med imatinibmesylat hos patienter med obehandlad avancerad gastrointestinal stromaltumör (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha patologiskt bekräftade GIST.
• I fas Ib-delen måste ha lokalt avancerad eller metastaserad GIST och ha progredierat på imatinib.
• I fas II-delen måste patienterna vara nydiagnostiserade eller behandlingsnaiva, eller ha varit av med adjuvant imatinibbehandling i minst 3 månader. Patienter med nydiagnostiserad GIST och som har varit på imatinib i upp till 4 veckor före undertecknandet av samtycket tillåts registrera sig för att påskynda ackumuleringen.
• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Sjukdom måste kunna mätas med RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
• Adekvat njur-, lever- och hematologisk funktion enligt följande: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), serum AST (SGOT) och/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om det anses bero på tumör)ANC ≥ 1500/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3 och hemoglobin ≥ 10 g/dL.
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter behandlingen. Patienterna måste gå med på att använda en pålitlig barriärmetod för preventivmedel under och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Patienten måste ha adekvat hjärtfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestämt genom en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram; och QTc-intervall ≤480 ms.
• Patienten måste kunna ta orala mediciner.
• Patienter måste underteckna ett informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• I fas II-delen av studien tillåts inte patienter som tidigare har behandlats med någon systemisk behandling för GIST att anmäla sig, med undantag för adjuvant imatinib systemisk terapi eller exponering för imatinib inom 4 veckor efter att samtycke undertecknats.
• Patienter har en allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom (d.v.s. okontrollerad diabetes, kronisk njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion).
• Patienter har känt hjärnmetastaser.
• Patienter har känd kronisk leversjukdom (d.v.s. cirros)
• Känd positiv serologi för HIV, aktiv Hepatit B och/eller aktiv Hepatit C-infektion.
• Annan aktiv malignitet (andra än maligniteter, som utredaren bedömer sannolikt inte kommer att störa behandling och säkerhetsanalys).
• Patienter har en historia eller aktuella tecken på central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion (RVO) eller predisponerande faktorer för CSR eller RVO (dvs. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Historik av retinal degenerativ sjukdom.
• Historien om Gilberts syndrom.

• Patienter har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

  1) Anamnes med akut kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stentning < 6 månader före screening; 2) symptomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Criteria, klass II-IV); 3) tecken på kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer (AF) och paroxysmal supraventrikulär takykardi (PSVT).

• Okontrollerad arteriell hypertoni trots lämplig medicinsk behandling.
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatininfosfokinas (dvs. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Okontrollerad försämring av gastrointestinal funktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom). Patienter som har ulcerös kolit eller andra gastrointestinala sjukdomar som är väl kontrollerade får fortsätta med denna studie.
• Tidigare behandling med en MEK-hämmare.
• Patienter genomgick en större operation inom 3 veckor före studiestart eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 15 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.