MEK162 i kombinasjon med imatinibmesylat hos pasienter med ubehandlet avansert gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha patologisk bekreftet GIST.
• I fase Ib-delen må ha lokalt fremskreden eller metastatisk GIST og ha progrediert med imatinib.
• I fase II-delen må pasienter være nydiagnostisert eller behandlingsnaive, eller ha vært av med adjuvant imatinibbehandling i minst 3 måneder. Pasienter med nylig diagnostisert GIST og som hadde vært på imatinib i opptil 4 uker før de signerte samtykket, kan registreres for å fremskynde opptjeningen.
• Pasienter må være minst 18 år.
• Sykdom må kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1.
• Tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon som følgende: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), serum AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis det vurderes på grunn av svulst)ANC ≥ 1500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3, og hemoglobin ≥ 10 g/dL.
• Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter behandling. Pasienter må godta å bruke en pålitelig barrieremetode for prevensjon under og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Pasienten må ha adekvat hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram; og QTc-intervall ≤480 ms.
• Pasienten må kunne ta orale medisiner.
• Pasienter må signere et informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• I fase II-delen av studien tillates ikke pasienter som tidligere har vært behandlet med systemisk behandling for GIST å melde seg inn, med unntak av adjuvant imatinib systemisk terapi eller eksponering for imatinib innen 4 uker etter signering av samtykke.
• Pasienter har en alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom (dvs. ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon).
• Pasienter har kjent hjernemetastaser.
• Pasienter har kjent kronisk leversykdom (dvs. skrumplever)
• Kjent positiv serologi for HIV, aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Annen aktiv malignitet (annet enn maligniteter, som etterforskeren fastslår er usannsynlig å forstyrre behandling og sikkerhetsanalyse).
• Pasienter har en historie eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for CSR eller RVO (dvs. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Historie om retinal degenerativ sykdom.
• Historie om Gilberts syndrom.

• Pasienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

  1) Anamnese med akutt koronarsyndrom inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, CABG, koronar angioplastikk eller stenting < 6 måneder før screening; 2) symptomatisk kronisk hjertesvikt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) bevis på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer (AF) og paroksysmal supraventrikulær takykardi (PSVT).

• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for passende medisinsk behandling.
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatininfosfokinase (dvs. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Ukontrollert svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom). Pasienter som har ulcerøs kolitt eller andre gastrointestinale sykdommer som er godt kontrollert, får fortsette med denne studien.
• Tidligere behandling med en MEK-hemmer.
• Pasienter gjennomgikk en større operasjon innen 3 uker før studiestart eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 15 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Pasienter med noen betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller med manglende evne til å gi pålitelig informert samtykke.