MEK162 in Kombination mit Imatinib-Mesylat bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenem gastrointestinalem Stromatumor (GIST)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen pathologisch bestätigten GIST haben.
• Im Phase-Ib-Teil muss ein lokal fortgeschrittener oder metastasierter GIST vorliegen und unter Imatinib fortgeschritten sein.
• Im Phase-II-Teil müssen die Patienten neu diagnostiziert oder behandlungsnaiv sein oder für mindestens 3 Monate keine adjuvante Imatinib-Therapie erhalten haben. Patienten mit neu diagnostiziertem GIST, die bis zu 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung Imatinib erhalten hatten, dürfen sich anmelden, um die Rekrutierung zu beschleunigen.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Krankheit muss nach RECIST 1.1 messbar sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion wie folgt: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serum-AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, falls aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen) ANC ≥ 1500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 und Hämoglobin ≥ 10 g/dL.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Die Patientinnen müssen zustimmen, während und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Patient muss über eine ausreichende Herzfunktion verfügen (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm; und QTc-Intervall ≤ 480 ms.
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Patienten müssen eine Einwilligungserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• In den Phase-II-Teil der Studie dürfen Patienten, die zuvor mit einer systemischen Therapie für GIST behandelt wurden, nicht aufgenommen werden, mit Ausnahme einer adjuvanten systemischen Therapie mit Imatinib oder einer Exposition gegenüber Imatinib innerhalb von 4 Wochen nach Unterzeichnung der Zustimmung.
• Patienten haben eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
• Die Patienten haben bekannte Hirnmetastasen.
• Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung (z. B. Zirrhose)
• Bekannte positive Serologie für HIV, aktive Hepatitis B und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.
• Andere aktive Malignome (außer Malignitäten, bei denen der Prüfarzt feststellt, dass sie die Behandlung und Sicherheitsanalyse wahrscheinlich nicht beeinträchtigen).
• Patienten haben eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierende Faktoren für CSR oder RVO (d. h. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome).
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.

• Die Patienten haben eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1) Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, CABG, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 6 Monate vor dem Screening; 2) symptomatische chronische Herzinsuffizienz (Kriterien der New York Heart Association, Klasse II–IV); 3) Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, ausgenommen Vorhofflimmern (AF) und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie (PSVT).

• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Therapie.
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatininphosphokinase (d. h. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Unkontrollierte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom). Patienten mit Colitis ulcerosa oder anderen gut kontrollierten Magen-Darm-Erkrankungen dürfen an dieser Studie teilnehmen.
• Vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer.
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 15 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Patienten mit signifikanter Nichteinhaltung medizinischer Therapien in der Vorgeschichte oder Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.