MEK162 в комбинации с мезилатом иматиниба у пациентов с нелеченой прогрессирующей желудочно-кишечной стромальной опухолью (GIST)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденный GIST.
• В части фазы Ib должны быть местно-распространенные или метастатические GIST и прогрессировать на иматинибе.
• В части Фазы II пациенты должны быть недавно диагностированы или ранее не получавшие лечения, либо не получать адъювантную терапию иматинибом в течение как минимум 3 месяцев. Пациентам с недавно диагностированным GIST, которые принимали иматиниб в течение 4 недель до подписания согласия, разрешено регистрироваться для ускорения набора.
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• Заболевание должно поддаваться измерению по RECIST 1.1.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Адекватная почечная, печеночная и гематологическая функция: креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл, общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), АСТ в сыворотке (SGOT) и/или АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (или ≤ 5,0 x ULN, если считается опухолью) ANC ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 100 000/мм3 и гемоглобин ≥ 10 г/дл.
• У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после лечения. Пациенты должны дать согласие на использование надежного барьерного метода контроля над рождаемостью во время и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• У пациента должна быть адекватная сердечная функция (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы; и интервал QTc ≤480 мс.
• Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты.
• Пациенты должны подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Во II фазе исследования пациентам, ранее получавшим какую-либо системную терапию по поводу ГИСО, не разрешается включаться, за исключением адъювантной системной терапии иматинибом или применения иматиниба в течение 4 недель после подписания согласия.
• Пациенты имеют тяжелое и/или неконтролируемое соматическое заболевание (например, неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию).
• У пациентов известны метастазы в головной мозг.
• Пациенты с известным хроническим заболеванием печени (например, циррозом)
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ, активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Другое активное злокачественное новообразование (кроме злокачественных новообразований, которые, по мнению исследователя, вряд ли будут мешать лечению и анализу безопасности).
• Пациенты имеют в анамнезе или текущие признаки центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОКС) или факторы, предрасполагающие к ЦСР или ОВС (т. неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции).
• История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• История синдрома Жильбера.

• Пациенты имеют клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  1) История острого коронарного синдрома, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, АКШ, коронарную ангиопластику или стентирование менее чем за 6 месяцев до скрининга; 2) симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, класс II-IV); 3) признаки клинически значимых сердечных аритмий и/или нарушений проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии (ФП) и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПСВТ).

• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатининфосфокиназы (т. воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Неконтролируемое нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции). Пациентам с язвенным колитом или другими хорошо контролируемыми желудочно-кишечными заболеваниями разрешается продолжить это исследование.
• Предшествующая терапия ингибитором МЕК.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 15 дней после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты с любой значимой историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.