MEK162 en combinación con mesilato de imatinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado no tratado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener GIST patológicamente confirmado.
• En la porción de Fase Ib, debe tener GIST metastásico o localmente avanzado y haber progresado con imatinib.
• En la parte de la Fase II, los pacientes deben tener un diagnóstico reciente o no haber recibido tratamiento previo, o haber estado sin terapia adyuvante con imatinib durante al menos 3 meses. Los pacientes con GIST recién diagnosticado y que habían estado tomando imatinib hasta 4 semanas antes de firmar el consentimiento pueden inscribirse para acelerar la acumulación.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• La enfermedad debe ser medible por RECIST 1.1.
• Estado de rendimiento ECOG 0 o 1.
• Función renal, hepática y hematológica adecuada como la siguiente: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl, bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), AST sérica (SGOT) y/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si se considera debido a un tumor) ANC ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3 y hemoglobina ≥ 10 g/dL.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al tratamiento. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera confiable durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• El paciente debe tener una función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma; y un intervalo QTc ≤480 ms.
• El paciente debe poder tomar medicamentos orales.
• Los pacientes deben firmar un documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• En la parte de la fase II del estudio, los pacientes que hayan sido tratados previamente con cualquier terapia sistémica para GIST no pueden inscribirse, con la excepción de la terapia sistémica adyuvante con imatinib o la exposición a imatinib dentro de las 4 semanas posteriores a la firma del consentimiento.
• Los pacientes tienen una enfermedad médica grave y/o no controlada (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada).
• Los pacientes tienen metástasis cerebral conocida.
• Los pacientes tienen enfermedad hepática crónica conocida (es decir, cirrosis)
• Serología positiva conocida para VIH, Hepatitis B activa y/o infección por Hepatitis C activa.
• Otras neoplasias malignas activas (que no sean neoplasias malignas, que el investigador determine que es poco probable que interfieran con el tratamiento y el análisis de seguridad).
• Los pacientes tienen antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores predisponentes a CSR o RVO (es decir, glaucoma o hipertensión ocular no controlada, diabetes mellitus no controlada, síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Historia del síndrome de Gilbert.

• Los pacientes tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye cualquiera de las siguientes:

  1) Antecedentes de síndrome coronario agudo, incluido infarto de miocardio, angina inestable, CABG, angioplastia coronaria o colocación de stent < 6 meses antes de la selección; 2) insuficiencia cardiaca crónica sintomática (Criterios de la New York Heart Association, Clase II-IV); 3) evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular (FA) y taquicardia supraventricular paroxística (PSVT).

• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado.
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatinina fosfoquinasa elevada (es decir, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Deterioro no controlado de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados). Los pacientes que tienen colitis ulcerosa u otras enfermedades gastrointestinales que están bien controladas pueden continuar con este estudio.
• Terapia previa con un inhibidor de MEK.
• Los pacientes se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 15 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado confiable.