MEK162 in combinatie met imatinibmesylaat bij patiënten met onbehandelde gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten pathologisch bevestigde GIST hebben.
• Moet in het fase Ib-gedeelte lokaal gevorderde of gemetastaseerde GIST hebben en progressie hebben gemaakt op imatinib.
• In het fase II-gedeelte moeten patiënten nieuw gediagnosticeerd zijn of nog niet eerder behandeld zijn, of gedurende ten minste 3 maanden geen adjuvante behandeling met imatinib hebben ondergaan. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde GIST en die tot 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de toestemming imatinib gebruikten, mogen zich inschrijven om de opbouw te versnellen.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Ziekte moet meetbaar zijn met RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
• Adequate nier-, lever- en hematologische functie als volgt: serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl, totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), serum AST (SGOT) en/of ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN indien beschouwd als gevolg van tumor) ANC ≥ 1500/mm3, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 en hemoglobine ≥ 10 g/dl.
• Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Patiënten moeten ermee instemmen een betrouwbare barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt moet een adequate hartfunctie hebben (linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram; en QTc-interval≤480 ms.
• De patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen.
• Patiënten moeten een geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• In het fase II-gedeelte van de studie mogen patiënten die eerder zijn behandeld met een systemische therapie voor GIST niet deelnemen, met uitzondering van adjuvante imatinib systemische therapie of blootstelling aan imatinib binnen 4 weken na ondertekening van de toestemming.
• Patiënten hebben een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie).
• Patiënten hebben hersenmetastasen gekend.
• Patiënten hebben een chronische leveraandoening (d.w.z. cirrose) gekend
• Bekende positieve serologie voor HIV, actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.
• Andere actieve maligniteiten (anders dan maligniteiten, waarvan de onderzoeker vaststelt dat het onwaarschijnlijk is dat ze de behandeling en veiligheidsanalyse verstoren).
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis of actueel bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor CSR of RVO (d.w.z. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.

• Patiënten hebben een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder een van de volgende:

  1) Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, CABG, coronaire angioplastiek of stenting < 6 maanden voorafgaand aan de screening; 2) symptomatisch chronisch hartfalen (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren (AF) en paroxismale supraventriculaire tachycardie (PSVT).

• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks passende medische therapie.
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatininefosfokinase (d.w.z. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Ongecontroleerde verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom). Patiënten met colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale aandoeningen die goed onder controle zijn, mogen doorgaan met dit onderzoek.
• Voorafgaande therapie met een MEK-remmer.
• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.