MEK162 v kombinaci s imatinib mesylátem u pacientů s neléčeným pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený GIST.
• V části fáze Ib musí mít lokálně pokročilý nebo metastatický GIST a progresi na imatinibu.
• V části II. fáze musí být pacienti nově diagnostikovaní nebo dosud neléčení nebo byli po dobu nejméně 3 měsíců bez adjuvantní léčby imatinibem. Pacienti s nově diagnostikovaným GIST, kteří užívali imatinib po dobu až 4 týdnů před podpisem souhlasu, se mohou zapsat, aby se urychlil nárůst.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Nemoc musí být měřitelná podle RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Adekvátní funkce ledvin, jater a hematologické funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), sérová AST (SGOT) a/nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud se uvažuje kvůli nádoru) ANC ≥ 1500/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3 a hemoglobin ≥ 10 g/dl.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od léčby. Pacientky musí souhlasit s použitím spolehlivé bariérové ​​metody antikoncepce během a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pacient musí mít adekvátní srdeční funkci (ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem; a QTc interval ≤ 480 ms.
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky.
• Pacienti musí podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• V části studie fáze II není pacientům, kteří byli dříve léčeni jakoukoli systémovou terapií GIST, povoleno zařazení, s výjimkou adjuvantní systémové léčby imatinibem nebo expozice imatinibu do 4 týdnů od podpisu souhlasu.
• Pacienti mají závažné a/nebo nekontrolované onemocnění (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovanou infekci).
• Pacienti mají známé mozkové metastázy.
• Pacienti mají známé chronické onemocnění jater (tj. cirhózu)
• Známá pozitivní sérologie na HIV, aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní hepatitidu C.
• Jiná aktivní malignita (jiná než malignity, u kterých zkoušející pravděpodobně neovlivní léčbu a analýzu bezpečnosti).
• Pacienti mají v anamnéze nebo v současnosti známky centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k CSR nebo RVO (tj. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy).
• Historie degenerativního onemocnění sítnice.
• Historie Gilbertova syndromu.

• Pacienti mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  1) Anamnéza akutního koronárního syndromu včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, CABG, koronární angioplastiky nebo stentování < 6 měsíců před screeningem; 2) symptomatické chronické srdeční selhání (kritéria New York Heart Association, třída II-IV); 3) důkazy klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní (AF) a paroxysmální supraventrikulární tachykardie (PSVT).

• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory vhodné lékařské terapii.
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatininfosfokinázou (tj. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Nekontrolované poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom). Pacienti, kteří mají ulcerózní kolitidu nebo jiná gastrointestinální onemocnění, která jsou dobře kontrolována, mohou v této studii pokračovat.
• Předchozí léčba inhibitorem MEK.
• Pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok během 3 týdnů před vstupem do studie nebo se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 15 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.