MEK162 in combinazione con imatinib mesilato in pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) avanzato non trattato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un GIST patologicamente confermato.
• Nella porzione di fase Ib, deve avere GIST localmente avanzato o metastatico ed essere progredito con imatinib.
• Nella parte di Fase II, i pazienti devono essere di nuova diagnosi o naïve al trattamento o essere stati fuori dalla terapia adiuvante con imatinib per almeno 3 mesi. I pazienti con GIST di nuova diagnosi e che erano stati trattati con imatinib fino a 4 settimane prima della firma del consenso possono iscriversi per accelerare l'arruolamento.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• La malattia deve essere misurabile mediante RECIST 1.1.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.
• Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica come segue: creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL, bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), AST sierica (SGOT) e/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se considerato dovuto a tumore)ANC ≥ 1500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3 ed emoglobina ≥ 10 g/dL.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dal trattamento. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera affidabile durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Il paziente deve avere una funzione cardiaca adeguata (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma; e intervallo QTc ≤480 ms.
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• I pazienti devono firmare un documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Nella parte di fase II dello studio, i pazienti che sono stati precedentemente trattati con qualsiasi terapia sistemica per GIST non possono arruolarsi, ad eccezione della terapia sistemica adiuvante con imatinib o dell'esposizione a imatinib entro 4 settimane dalla firma del consenso.
• I pazienti hanno una malattia medica grave e/o non controllata (ad es. diabete non controllato, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata).
• I pazienti hanno conosciuto metastasi cerebrali.
• I pazienti hanno una malattia epatica cronica nota (cioè cirrosi)
• Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.
• Altri tumori maligni attivi (diversi dai tumori maligni, che lo sperimentatore determina è improbabile che interferiscano con il trattamento e l'analisi di sicurezza).
• I pazienti hanno una storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO) o fattori predisponenti alla CSR o RVO (es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato, sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità).
• Storia di malattia degenerativa della retina.
• Storia della sindrome di Gilbert.

• I pazienti hanno una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  1) Storia di sindrome coronarica acuta incluso infarto del miocardio, angina instabile, CABG, angioplastica coronarica o stent <6 mesi prima dello screening; 2) scompenso cardiaco cronico sintomatico (New York Heart Association Criteria, Classe II-IV); 3) evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale (AF) e tachicardia parossistica sopraventricolare (PSVT).

• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante terapia medica appropriata.
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatinfosfochinasi (es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Compromissione incontrollata della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento). I pazienti con colite ulcerosa o altre malattie gastrointestinali ben controllate possono procedere con questo studio.
• Terapia precedente con un inibitore di MEK.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.