MEK162 i kombination med imatinibmesylat hos patienter med ubehandlet avanceret gastrointestinal stromaltumor (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftet GIST.
• I fase Ib-delen skal have lokalt fremskreden eller metastatisk GIST og have udviklet sig på imatinib.
• I fase II-delen skal patienter være nydiagnosticerede eller behandlingsnaive eller have været ude af adjuverende imatinib-behandling i mindst 3 måneder. Patienter med nyligt diagnosticeret GIST, og som havde været på imatinib i op til 4 uger før underskrivelsen af ​​samtykket, har lov til at tilmelde sig for at fremskynde optjeningen.
• Patienter skal være mindst 18 år.
• Sygdom skal kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status 0 eller 1.
• Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion som følgende: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, total serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), serum AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis det vurderes på grund af tumor)ANC ≥ 1500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3 og hæmoglobin ≥ 10 g/dL.
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter behandlingen. Patienterne skal acceptere at bruge en pålidelig barrieremetode til prævention under og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten skal have tilstrækkelig hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram; og QTc-interval ≤480 ms.
• Patienten skal kunne tage oral medicin.
• Patienter skal underskrive et informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• I fase II-delen af ​​studiet må patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk behandling for GIST, ikke optages, med undtagelse af adjuverende imatinib systemisk behandling eller eksponering for imatinib inden for 4 uger efter underskrivelse af samtykke.
• Patienter har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion).
• Patienter har kendt hjernemetastaser.
• Patienter har kendt kronisk leversygdom (dvs. cirrhose)
• Kendt positiv serologi for HIV, aktiv Hepatitis B og/eller aktiv Hepatitis C-infektion.
• Anden aktiv malignitet (bortset fra maligniteter, som efterforskeren vurderer, er usandsynligt, at de vil forstyrre behandling og sikkerhedsanalyse).
• Patienter har en historie eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller prædisponerende faktorer for CSR eller RVO (dvs. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom.
• Historie om Gilberts syndrom.

• Patienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en af ​​følgende:

  1) Anamnese med akut koronarsyndrom inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stenting < 6 måneder før screening; 2) symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren (AF) og paroxysmal supraventrikulær takykardi (PSVT).

• Ukontrolleret arteriel hypertension trods passende medicinsk behandling.
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatininfosfokinase (dvs. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Ukontrolleret svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom). Patienter, der har colitis ulcerosa eller andre gastrointestinale sygdomme, som er velkontrollerede, får lov til at fortsætte med denne undersøgelse.
• Forudgående behandling med en MEK-hæmmer.
• Patienter gennemgik en større operation inden for 3 uger før studiestart, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 15 dage efter behandlingens ophør, og de bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.