Conjugué acide folique-tubulysine EC1456 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Les patients inscrits dans la partie A doivent recevoir le scanner 99mTc-etarfolatide mais ils n'ont pas besoin d'avoir des lésions cibles FR-positives.

Parties A et B :

Pour être admissible à l'inscription, les critères suivants doivent être remplis:

1. Le patient doit être en mesure de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé.
2. Le patient doit avoir ≥ 18 ans.
3. Le patient doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Le patient doit avoir une espérance de vie > 3 mois.
5. Le patient doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1, telle qu'évaluée lors de l'évaluation radiologique de base obtenue au plus tard 28 jours avant le début du traitement à l'étude.
6. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques doivent avoir reçu un traitement (par exemple, chirurgie, XRT, couteau gamma, etc.) et être neurologiquement stables et sans stéroïdes. Le patient doit être sans stéroïdes au moins 14 jours avant l'enregistrement. Les patients atteints d'une maladie métastatique asymptomatique du SNC sans œdème associé, déplacement et besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical du sponsor.
7. Les patients doivent disposer de tissus fixés au formol (biopsie ou FNA).
8. Le patient doit s'être rétabli (à la ligne de base/stabilisation) d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure et les toxicités aiguës associées doivent être résolues en un NCI CTCAE V4 de grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie.

9. Les patients traités par radiothérapie antérieure peuvent être éligibles si :

   1. La radiothérapie a été terminée au moins 2 semaines avant la première dose d'EC1456 et
   2. Le patient s'est rétabli de la toxicité aiguë des radiations.

10. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate :

    1. Réserve de moelle osseuse : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 100 x 109/L ; Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    2. Cardiaque:

    je. QTcFridericia (QTcF) < 450 msec sur au moins 2 des 3 ECG de dépistage. La détermination sur site du QTcF peut être utilisée à des fins de dépistage.

    ii. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) égale ou supérieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale. La LVEF doit être évaluée dans les 28 jours précédant C1D1.

    iii. Troponine cardiaque I ou T dans la limite normale. (quelle que soit la troponine utilisée pour le dépistage, elle devra être effectuée tout au long du reste de l'étude).

    c. Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques.

    d. Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou pour les patients avec créatinine sérique > 1,5 LSN, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.

    Patientes en âge de procréer :

11. Toutes les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans la semaine précédant la procédure d'imagerie au 99mTc-étarfolatide et dans la semaine précédant le traitement par EC1456.
12. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (c.-à-d. contraceptifs oraux, transdermiques ou injectables, dispositif intra-utérin [DIU] ou contraception à double barrière, comme le diaphragme et la gelée spermicide) pendant la durée de leur participation au essai pendant 90 jours après la dernière dose d'EC1456.

13. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode efficace de contraception (par exemple, préservatif et gelée spermicide) pendant toute la durée de leur participation à l'essai jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'EC1456.

    Critères d'inclusion spécifiques au patient et à la maladie : partie A

    Cohortes d'escalade de dose EC1456 (traitements 1, 2, 3 et 4) :

14. Les patients doivent avoir un cancer solide métastatique ou localement avancé confirmé pathologiquement (de préférence des cancers TNBC, NSCLC, de l'ovaire ou de l'endomètre en raison de l'expression élevée fréquente de FR dans ces cancers) qui n'a pas répondu au traitement standard, ne se prête pas au traitement standard, ou pour lequel traitement standard n'existe pas.
15. Les patientes TNBC et ovariennes doivent accepter de soumettre les résultats du statut BRCA 1/2 (c'est-à-dire présence d'une mutation délétère, mutation de signification inconnue, aucune mutation détectée) s'ils sont connus. Le test BRCA n'est pas requis pour l'inclusion dans l'étude.
16. Les patients doivent avoir reçu ≤ 4 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique (y compris, mais sans s'y limiter, des agents cytotoxiques, des inhibiteurs ciblés et des anticorps monoclonaux). Les traitements hormonaux ne sont pas inclus dans ce critère.

17. Les patients doivent subir une procédure d'imagerie SPECT au 99mTc-étarfolatide conformément au manuel des opérations d'imagerie de l'investigateur (IIOM). L'expression FR sur 99mTc -etarfolatide SPECT n'est pas requise pour l'inclusion dans les traitements 1, 2, 3 et 4.

    (Les patients qui ont subi une procédure d'imagerie SPECT/CT au 99mTc-étarfolatide en tant que sujet de l'étude Endocyte EC20.12 ne seront pas tenus de subir une nouvelle analyse pour participer à l'étude EC1456-01 si l'analyse a été obtenue dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1 de l'administration d'EC1456 et a été jugée acceptable par Endocyte Imaging.)

    Partie B uniquement :

    Critères d'inclusion spécifiques au patient et à la maladie : partie B

    Patients atteints d'un CPNPC FR-positif (tous les sous-types) : (traitements 5, 6 et 7)

18. Les patients atteints de NSCLC (tous les sous-types) doivent avoir reçu au préalable un traitement à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique. Aucun traitement cytotoxique supplémentaire pour une maladie avancée ou métastatique n'est autorisé. N'importe quel nombre de thérapies ciblées antérieures (par exemple, les inhibiteurs de l'ALK, de l'EGFR et de PD-1 ou PD-L1) sont autorisés. Les patients présentant des aberrations tumorales génomiques pertinentes connues (c.-à-d. EGFR, ALK, ROS-1, etc.) doivent avoir reçu et progressé sur un traitement approuvé pour ces aberrations. Ces informations doivent être documentées avant l'entrée à l'étude.
19. Les patients doivent subir une procédure d'imagerie SPECT au 99mTc-étarfolatide conformément au Manuel des opérations d'imagerie de l'investigateur (IIOM) et être FR-positifs.

Critère d'exclusion:

Parties A et B :

La présence de l'un des éléments suivants exclura les patients de l'étude :

1. Traitement anticancéreux systémique, à l'exception du traitement hormonal, dans les 28 jours précédant l'administration d'EC1456, à moins qu'il n'y ait pas de toxicités non contrôlées restantes ou en cours. Veuillez contacter le moniteur médical pour discuter des demandes de période de sevrage de moins de 28 jours.
2. Hypersensibilité connue aux composants du traitement à l'étude ou à ses analogues.
3. Méningite carcinomateuse et/ou métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC).
4. Tumeurs malignes susceptibles de modifier l'espérance de vie ou susceptibles d'interférer avec l'évaluation de la maladie. Patientes atteintes d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate localisé de bas grade (score de Gleason ≤ 6), d'un carcinome canalaire in situ (CCIS) et patientes ayant des antécédents de malignité gratuits depuis plus de 3 ans sont éligibles.
5. Maladie cardiaque grave ou conditions médicales telles que l'angor instable, l'embolie pulmonaire ou l'hypertension non contrôlée.
6. Patients considérés à risque d'allongement de l'intervalle QTc menaçant le pronostic vital (c'est-à-dire, antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, présence d'un stimulateur cardiaque implantable ou d'un défibrillateur automatique implantable, etc.).
7. Utilisation des médicaments suivants dans les 6 mois précédant l'administration d'EC1456 : amiodarone, disopyramide, dofétilide, dronédarone, flécanamide, ibutilide, quinidine ou sotalol.
8. Nécessité d'un traitement anti-folate concomitant tel que le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde.
9. Autre chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou thérapie expérimentale concomitante.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Infections actives non contrôlées.
12. Infection active connue à l'hépatite B ou C.
13. Incapable ou refusant de subir une échographie de prétraitement avec du 99mTc-étarfolatide pour quelque raison que ce soit (comme la claustrophobie, une incapacité à se coucher sur une table d'imagerie en raison de la douleur ou d'une maladie cardio-pulmonaire, etc.).