Konjugát kyselina listová-tubulysin EC1456 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Pacienti zařazení do části A musí podstoupit sken 99mTcetarfolatidu, ale nemusí mít FR-pozitivní cílové léze.

Části A a B:

Abyste se kvalifikovali pro registraci, musíte splnit následující kritéria:

1. Pacient musí být schopen porozumět a podepsat schválený formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
3. Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Pacient musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce.
5. Pacient musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST v1.1, jak bylo hodnoceno na základě radiologického vyšetření na začátku, získaného ne více než 28 dní před zahájením studijní terapie.
6. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS), které jsou symptomatické, musí podstoupit terapii (např. chirurgický zákrok, XRT, gama nůž atd.) a být neurologicky stabilní a bez steroidů. Pacient by neměl užívat steroidy alespoň 14 dní před registrací. Pacienti s asymptomatickým metastatickým onemocněním CNS bez přidruženého edému, posunu a požadavku na steroidy nebo léky proti záchvatům mohou být vhodní po projednání s lékařským monitorem sponzora.
7. Pacienti musí mít k dispozici tkáň fixovanou formalínem (biopsie nebo FNA).
8. Pacient se musí zotavit (do výchozího stavu/stabilizace) po předchozí chemoterapii nebo radioterapii a související akutní toxicity se musí upravit na NCI CTCAE V4 stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie.

9. Pacienti léčení předchozí radiační terapií mohou být způsobilí, pokud:

   1. Radioterapie byla dokončena nejméně 2 týdny před první dávkou EC1456 a
   2. Pacient se zotavil z akutní radiační toxicity.

10. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

    1. Rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; krevní destičky ≥ 100 x 109/l; Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    2. Srdeční:

    i. QTcFridericia (QTcF) < 450 ms na alespoň 2 ze 3 screeningových EKG. Stanovení QTcF na místě lze použít pro účely screeningu.

    ii. Ejekční frakce levé komory (LVEF) rovná nebo větší než ústavní dolní hranice normálu. LVEF musí být vyhodnocena do 28 dnů před C1D1.

    iii. Srdeční troponin I nebo T v normálním limitu. (bez ohledu na to, který troponin se provádí pro screening, bude nutné provádět po zbytek studie).

    C. Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN NEBO ≤ 5,0 x ULN u pacientů s jaterními metastázami.

    d. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 ULN, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

    Pacienti ve fertilním věku:

11. Všechny ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 1 týdne před zobrazovacím postupem 99mTc-etarfolatidu a do 1 týdne před léčbou EC1456.
12. Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce (tj. perorální, transdermální nebo injekční antikoncepci, nitroděložní tělísko [IUD] nebo dvoubariérovou antikoncepci, jako je bránice a spermicidní želé) po dobu své účasti na studie po dobu 90 dnů po poslední dávce EC1456.

13. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí praktikovat účinnou metodu antikoncepce (např. kondom a spermicidní želé) po dobu jejich účasti ve studii po dobu 90 dnů po poslední dávce EC1456.

    Kritéria pro zahrnutí pacienta a onemocnění: Část A

    EC1456 kohorty s eskalací dávky (léčby 1, 2, 3 a 4):

14. Pacienti musí mít patologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý solidní karcinom (nejlépe TNBC, NSCLC, ovariální nebo endometriální karcinom kvůli časté vysoké expresi FR u těchto karcinomů), který nereagoval na standardní terapii, není vhodný pro standardní terapii nebo která standardní terapie neexistuje.
15. Pacienti s TNBC a ovariálními pacienty musí souhlasit s předložením výsledků stavu BRCA 1/2 (tj. přítomná škodlivá mutace, mutace neznámého významu, žádná mutace zjištěna), pokud jsou známy. Testování BRCA není pro zařazení do studie vyžadováno.
16. Pacienti musí dostat ≤ 4 předchozí linie systémové protinádorové terapie (včetně, ale bez omezení na cytotoxické látky, cílené inhibitory a monoklonální protilátky). Hormonální terapie nejsou zahrnuty do tohoto kritéria.

17. Pacienti musí podstoupit zobrazovací proceduru 99mTc-etarfolatid SPECT v souladu s Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). Exprese FR na 99mTc-etarfolatid SPECT není vyžadována pro zařazení do léčby 1, 2, 3 a 4.

    (U pacientů, kteří podstoupili 99mTc-etarfolatid SPECT/CT zobrazovací proceduru jako subjekt endocytární studie EC20.12, se nebude vyžadovat opakované skenování pro účast ve studii EC1456-01, pokud bylo skenování provedeno do 4 týdnů od cyklu 1 den 1 podání EC1456 a bylo považováno za přijatelné pro endocytární zobrazování.)

    Pouze část B:

    Kritéria pro zařazení pacienta a onemocnění: Část B

    Pacienti s FR-pozitivním NSCLC (všechny podtypy): (Léčba 5, 6 a 7)

18. Pacienti s NSCLC (všechny podtypy) musí podstoupit jednu předchozí terapii na bázi platiny pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Žádná další cytotoxická terapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění není povolena. Je povolen libovolný počet předchozích cílených terapií (např. inhibitory ALK, EGFR a PD-1 nebo PD-L1). Pacienti se známými relevantními genomickými nádorovými aberacemi (tj. EGFR, ALK, ROS-1, atd.) musí dostávat schválenou terapii těchto aberací a postupovat podle ní. Tyto informace musí být zdokumentovány před vstupem do studia.
19. Pacienti musí podstoupit zobrazovací proceduru 99mTc-etarfolatid SPECT v souladu s Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) a musí být FR-pozitivní.

Kritéria vyloučení:

Části A a B:

Přítomnost kteréhokoli z následujících vyřadí pacienty ze studie:

1. Systémová protinádorová léčba, s výjimkou hormonální léčby, během 28 dnů před podáním EC1456, pokud nezůstávají žádné zbývající nebo přetrvávající nekontrolované toxicity. Obraťte se prosím na lékařského monitoru a prodiskutujte žádosti o méně než 28denní vymývací období.
2. Známá přecitlivělost na složky studované terapie nebo její analogy.
3. Karcinomatózní meningitida a/nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS).
4. Malignity, u kterých se očekává, že změní očekávanou délku života nebo mohou narušit hodnocení onemocnění. Pacienti s adekvátně léčeným nemelanomovým karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku nebo lokalizovaným karcinomem prostaty nízkého stupně (Gleasonovo skóre ≤ 6), duktálním karcinomem in situ (DCIS) a pacienti s předchozí anamnézou malignity, kteří onemocněli zdarma po dobu delší než 3 roky.
5. Závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, jako je nestabilní angina pectoris, plicní embolie nebo nekontrolovaná hypertenze.
6. Pacienti s rizikem život ohrožujícího prodloužení QTc intervalu (tj. osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, přítomnost implantabilního kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru atd.).
7. Užívání následujících léků během 6 měsíců před podáním EC1456: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, chinidin nebo sotalol.
8. Potřeba souběžné antifolátové terapie, jako je methotrexát pro revmatoidní artritidu.
9. Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo výzkumná terapie.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Aktivní nekontrolované infekce.
12. Známá aktivní infekce hepatitidou B nebo C.
13. Z jakéhokoli důvodu (jako je klaustrofobie, neschopnost ležet na zádech na zobrazovacím stole kvůli bolesti nebo kardiopulmonálnímu onemocnění atd.) nelze nebo nechcete provést sken před léčbou pomocí 99mTc-etarfolatidu.