Folinsyre-Tubulysin-konjugat EC1456 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Patienter, der er tilmeldt del A, skal modtage 99mTcetarfolatid-scanningen, men de behøver ikke at have FR-positive mållæsioner.

Del A og B:

For at kvalificere sig til tilmelding skal følgende kriterier være opfyldt:

1. Patienten skal have evnen til at forstå og underskrive en godkendt informeret samtykkeformular (ICF).
2. Patienten skal være ≥ 18 år.
3. Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Patienten skal have en forventet levetid på > 3 måneder.
5. Patienten skal have mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1-kriterier som vurderet på basislinje radiologisk evaluering opnået ikke mere end 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi.
6. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er symptomatiske, skal have modtaget behandling (f.eks. kirurgi, XRT, gammakniv osv.) og være neurologisk stabile og fri for steroider. Patienten skal være fri for steroider mindst 14 dage før registrering. Patienter med asymptomatisk CNS-metastatisk sygdom uden associeret ødem, skift og behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin kan være berettigede efter drøftelse med sponsorens medicinske monitor.
7. Patienter skal have formalinfikseret væv (biopsi eller FNA) til rådighed.
8. Patienten skal være restitueret (til baseline/stabilisering) fra tidligere kemo- eller strålebehandling, og associerede akutte toksiciteter skal være forsvundet til en NCI CTCAE V4 Grad 1 eller mindre, med undtagelse af alopeci.

9. Patienter behandlet med tidligere strålebehandling kan være berettiget, hvis:

   1. Strålebehandling blev afsluttet mindst 2 uger før første dosis af EC1456 og
   2. Patienten er kommet sig efter akut strålingstoksicitet.

10. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion:

    1. Knoglemarvsreserve: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplader ≥ 100 x 109/L; Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
    2. Hjerte:

    jeg. QTcFridericia (QTcF) < 450 msek på mindst 2 af 3 screenings-EKG'er. Bestemmelse på stedet af QTcF kan bruges til screeningsformål.

    ii. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) lig med eller større end den institutionelle nedre normalgrænse. LVEF skal evalueres inden for 28 dage før C1D1.

    iii. Hjerte Troponin I eller T inden for normal grænse. (uanset hvilken troponin, der udføres til screening, skal udføres under resten af ​​undersøgelsen).

    c. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN); Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for patienter med levermetastaser.

    d. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller til patienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

    Patienter i den fødedygtige alder:

11. Alle kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 1 uge før 99mTc-etarfolatid-billeddannelsesproceduren og inden for 1 uge før behandling med EC1456.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere en effektiv præventionsmetode (dvs. orale, transdermale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterin enhed [IUD] eller dobbeltbarriere prævention, såsom mellemgulv og sæddræbende gelé) i hele deres deltagelse i forsøg gennem 90 dage efter den sidste dosis af EC1456.

13. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal praktisere en effektiv præventionsmetode (f.eks. kondom og sæddræbende gelé) i løbet af deres deltagelse i forsøget i 90 dage efter den sidste dosis EC1456.

    Patient- og sygdomsspecifikke inklusionskriterier: Del A

    EC1456 dosiseskaleringskohorter (behandling 1, 2, 3 og 4):

14. Patienter skal have patologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden solid cancer (fortrinsvis TNBC, NSCLC, ovarie- eller endometriecancer på grund af hyppig høj FR-ekspression i disse cancere), som ikke har reageret på standardbehandling, ikke er modtagelig for standardterapi eller for hvilken standardterapi ikke findes.
15. TNBC- og ovariepatienter skal acceptere at indsende resultater af BRCA 1/2-status (dvs. skadelig mutation til stede, mutation af ukendt betydning, ingen mutation påvist), hvis kendt. BRCA-test er ikke påkrævet for studieinkludering.
16. Patienterne skal have modtaget ≤ 4 tidligere linjer med systemisk anti-cancerterapi (inklusive, men ikke begrænset til, cytotoksiske midler, målrettede hæmmere og monoklonale antistoffer). Hormonelle terapier er ikke inkluderet i forhold til dette kriterium.

17. Patienter skal gennemgå en 99mTc-etarfolatid SPECT billedbehandlingsprocedure i overensstemmelse med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). FR-ekspression på 99mTc-etarfolatid SPECT er ikke påkrævet til inklusion i behandling 1, 2, 3 og 4.

    (Patienter, der gennemgik en 99mTc-etarfolatid SPECT/CT-billeddannelsesprocedure som forsøgsperson i endocytundersøgelse EC20.12, vil ikke være forpligtet til at have en gentagen scanning for deltagelse i undersøgelse EC1456-01, hvis scanningen blev opnået inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1 af EC1456-administration og er blevet anset for acceptabel af Endocyte Imaging.)

    Kun del B:

    Patient- og sygdomsspecifikke inklusionskriterier: Del B

    Patienter med FR-positiv NSCLC (alle undertyper): (Behandling 5, 6 og 7)

18. Patienter med NSCLC (alle undertyper) skal have modtaget én tidligere platinbaseret behandling for fremskreden eller metastatisk sygdom. Ingen yderligere cytotoksisk behandling for fremskreden eller metastatisk sygdom er tilladt. Et hvilket som helst antal tidligere målrettede terapier (f.eks. inhibitorer af ALK, EGFR og PD-1 eller PD-L1) er tilladt. Patienter med kendte relevante genomiske tumorafvigelser (dvs. EGFR, ALK, ROS-1 osv.) skal have modtaget og gået videre med godkendt behandling for disse afvigelser. Disse oplysninger skal dokumenteres inden studiestart.
19. Patienter skal gennemgå en 99mTc-etarfolatid SPECT billedbehandlingsprocedure i overensstemmelse med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) og være FR-positive.

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke patienter fra undersøgelsen:

1. Systemisk anti-cancerbehandling, undtagen hormonbehandling, inden for 28 dage før administration af EC1456, medmindre der ikke er nogen tilbageværende eller igangværende ukontrollerede toksiciteter. Kontakt venligst den medicinske monitor for at diskutere anmodninger for mindre end 28 dages udvaskningsperiode.
2. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelsesterapien eller dens analoger.
3. Carcinomatøs meningitis og/eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS).
4. Maligniteter, der forventes at ændre den forventede levetid eller kan forstyrre sygdomsvurderingen. Patienter med tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ af livmoderhalsen eller lavgradig (Gleason score ≤ 6) lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ (DCIS) og patienter med tidligere malignitetshistorie, som har været sygdom gratis i mere end 3 år er berettiget.
5. Alvorlig hjertesygdom eller medicinske tilstande såsom ustabil angina, lungeemboli eller ukontrolleret hypertension.
6. Patienter, der anses for at have en risiko for livstruende QTc-forlængelse (dvs. personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom, tilstedeværelse af implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator osv.).
7. Brug af følgende medikamenter inden for 6 måneder før administration af EC1456: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flecanamid, ibutilid, quinidin eller sotalol.
8. Behov for samtidig anti-folatbehandling såsom methotrexat til leddegigt.
9. Anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling.
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Aktive ukontrollerede infektioner.
12. Kendt aktiv Hepatitis B eller C infektion.
13. Ude af stand til eller uvillig til at få foretaget en forbehandlingsscanning med 99mTc-etarfolatid af en eller anden grund (såsom klaustrofobi, manglende evne til at ligge på ryggen på et billeddiagnostisk bord på grund af smerter eller hjerte-lungesygdom osv.).