Folsyre-Tubulysin-konjugat EC1456 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Pasienter som er registrert i del A må motta 99mTcetarfolatid-skanningen, men de trenger ikke å ha FR-positive mållesjoner.

Del A og B:

For å kvalifisere for påmelding må følgende kriterier være oppfylt:

1. Pasienten må ha evnen til å forstå og signere et godkjent skjema for informert samtykke (ICF).
2. Pasienten må være ≥ 18 år.
3. Pasienten må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
4. Pasienten må ha en forventet levetid på > 3 måneder.
5. Pasienten må ha minst én målbar lesjon per RECIST v1.1-kriterier som vurdert på basis av radiologisk evaluering oppnådd ikke mer enn 28 dager før studiebehandlingen startet.
6. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er symptomatiske må ha mottatt behandling (f.eks. kirurgi, XRT, gammakniv osv.) og være nevrologisk stabile og fri for steroider. Pasienten bør være fri for steroider minst 14 dager før registrering. Pasienter med asymptomatisk CNS-metastatisk sykdom uten tilhørende ødem, skift og behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner kan være kvalifisert etter diskusjon med sponsor medisinsk monitor.
7. Pasienter må ha formalinfiksert vev (biopsi eller FNA) tilgjengelig.
8. Pasienten må ha kommet seg (til baseline/stabilisering) fra tidligere cellegift- eller strålebehandling, og assosiert akutt toksisitet må ha gått over til en NCI CTCAE V4 grad 1 eller mindre, med unntak av alopecia.

9. Pasienter behandlet med tidligere strålebehandling kan være kvalifisert hvis:

   1. Strålebehandling ble fullført minst 2 uker før første dose av EC1456 og
   2. Pasienten har kommet seg etter akutt strålingstoksisitet.

10. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon:

    1. Benmargsreserve: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplater ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
    2. Hjerte:

    Jeg. QTcFridericia (QTcF) < 450 msek på minst 2 av 3 screening-EKG. Bestemmelse på stedet av QTcF kan brukes til screeningformål.

    ii. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) lik eller større enn den institusjonelle nedre normalgrensen. LVEF må evalueres innen 28 dager før C1D1.

    iii. Hjerte Troponin I eller T innenfor normal grense. (det troponin som gjøres for screening, må gjøres gjennom resten av studien).

    c. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for pasienter med levermetastaser.

    d. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller for pasienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

    Pasienter i fertil alder:

11. Alle kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 1 uke før 99mTc-etarfolatid-avbildningsprosedyren og innen 1 uke før behandling med EC1456.
12. Kvinner i fertil alder må praktisere en effektiv prevensjonsmetode (dvs. orale, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterin enhet [IUD] eller dobbelbarriere prevensjon, slik som diafragma og sæddrepende gelé) så lenge de deltar i prøve gjennom 90 dager etter siste dose av EC1456.

13. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må praktisere en effektiv prevensjonsmetode (f.eks. kondom og sæddrepende gelé) i løpet av varigheten av deres deltakelse i forsøket i 90 dager etter siste dose av EC1456.

    Pasient- og sykdomsspesifikke inklusjonskriterier: Del A

    EC1456 doseeskaleringskohorter (behandling 1, 2, 3 og 4):

14. Pasienter må ha patologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert solid kreft (fortrinnsvis TNBC, NSCLC, ovarie- eller endometriekreft på grunn av hyppig høy FR-ekspresjon i disse kreftformene) som ikke har respondert på standardbehandling, ikke er mottakelig for standardbehandling, eller for hvilken standardterapi ikke finnes.
15. TNBC- og ovariepasienter må godta å sende inn resultater av BRCA 1/2-status (dvs. skadelig mutasjon tilstede, mutasjon av ukjent betydning, ingen mutasjon oppdaget) hvis kjent. BRCA-testing er ikke nødvendig for studieinkludering.
16. Pasienter må ha mottatt ≤ 4 tidligere linjer med systemisk anti-kreftbehandling (inkludert, men ikke begrenset til, cytotoksiske midler, målrettede hemmere og monoklonale antistoffer). Hormonelle terapier er ikke inkludert i dette kriteriet.

17. Pasienter må gjennomgå en 99mTc-etarfolatid SPECT-bildeprosedyre i samsvar med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). FR-uttrykk på 99mTc-etarfolatid SPECT er ikke nødvendig for inkludering i behandling 1, 2, 3 og 4.

    (Pasienter som gjennomgikk en 99mTc-etarfolatid SPECT/CT-avbildningsprosedyre som forsøksperson på endocyttstudie EC20.12, vil ikke være pålagt å ha en gjentatt skanning for deltakelse i studie EC1456-01 hvis skanningen ble oppnådd innen 4 uker etter syklus 1 dag 1 av EC1456-administrasjon og har blitt ansett som akseptabel av Endocyte Imaging.)

    Kun del B:

    Pasient- og sykdomsspesifikke inklusjonskriterier: Del B

    Pasienter med FR-positiv NSCLC (alle undertyper): (Behandling 5, 6 og 7)

18. Pasienter med NSCLC (alle undertyper) må ha mottatt én tidligere platinabasert behandling for avansert eller metastatisk sykdom. Ingen ekstra cellegiftbehandling for avansert eller metastatisk sykdom er tillatt. Et hvilket som helst antall tidligere målrettede terapier (f.eks. inhibitorer av ALK, EGFR og PD-1 eller PD-L1) er tillatt. Pasienter med kjente relevante genomiske tumoravvik (dvs. EGFR, ALK, ROS-1 osv.) må ha mottatt og kommet videre med godkjent behandling for disse avvikene. Denne informasjonen må dokumenteres før studiestart.
19. Pasienter må gjennomgå en 99mTc-etarfolatid SPECT-bildeprosedyre i samsvar med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) og være FR-positive.

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

Tilstedeværelsen av noen av følgende vil ekskludere pasienter fra studien:

1. Systemisk anti-kreftbehandling, unntatt hormonbehandling, innen 28 dager før EC1456-administrasjon med mindre det ikke er gjenværende eller pågående ukontrollerte toksisiteter. Ta kontakt med medisinsk monitor for å diskutere forespørsler for mindre enn 28 dagers utvaskingsperiode.
2. Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studieterapien eller dens analoger.
3. Karsinomatøs meningitt og/eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
4. Maligniteter som forventes å endre forventet levealder eller kan forstyrre sykdomsvurderingen. Pasienter med adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller lavgradig (Gleason score ≤ 6) lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ (DCIS) og pasienter med tidligere malignitetshistorie som har vært sykdom gratis i mer enn 3 år er kvalifisert.
5. Alvorlig hjertesykdom eller medisinske tilstander som ustabil angina, lungeemboli eller ukontrollert hypertensjon.
6. Pasienter som anses i risikosonen for livstruende QTc-forlengelse (dvs. personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, tilstedeværelse av implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, etc.).
7. Bruk av følgende medisiner innen 6 måneder før EC1456-administrasjon: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, kinidin eller sotalol.
8. Behov for samtidig antifolatbehandling som metotreksat for revmatoid artritt.
9. Annen samtidig kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller undersøkelsesbehandling.
10. Gravide eller ammende kvinner.
11. Aktive ukontrollerte infeksjoner.
12. Kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
13. Kan ikke eller vil ikke få utført en forbehandlingsskanning med 99mTc-etarfolatid av en eller annen grunn (som klaustrofobi, manglende evne til å ligge rygg på et avbildningsbord på grunn av smerte eller hjerte-lungesykdom, etc.).