Conjugado ácido fólico-tubulisina EC1456 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Os pacientes inscritos na Parte A devem receber a varredura com 99mTcetarfolatide, mas não precisam ter lesões alvo FR-positivas.

Partes A e B:

Para se qualificar para inscrição, os seguintes critérios devem ser atendidos:

1. O paciente deve ter a capacidade de entender e assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado.
2. O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade.
3. O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. O paciente deve ter uma expectativa de vida > 3 meses.
5. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1, conforme avaliado na avaliação radiológica inicial obtida não mais que 28 dias antes do início da terapia do estudo.
6. Os pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) que são sintomáticos devem ter recebido terapia (por exemplo, cirurgia, XRT, faca gama, etc.) e estar neurologicamente estáveis ​​e sem esteroides. O paciente deve estar sem esteróides pelo menos 14 dias antes do registro. Pacientes com doença metastática do SNC assintomática sem edema associado, deslocamento e necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes podem ser elegíveis após discussão com o monitor médico do patrocinador.
7. Os pacientes devem ter tecido fixado em formalina (biópsia ou PAAF) disponível.
8. O paciente deve ter se recuperado (para a linha de base/estabilização) da quimioterapia ou radioterapia anterior e as toxicidades agudas associadas devem ter resolvido para NCI CTCAE V4 Grau 1 ou menos, com exceção da alopecia.

9. Pacientes tratados com radioterapia prévia podem ser elegíveis se:

   1. A radioterapia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de EC1456 e
   2. O paciente se recuperou da toxicidade aguda da radiação.

10. Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

    1. Reserva de medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
    2. Cardíaco:

    eu. QTcFridericia (QTcF) < 450 ms em pelo menos 2 de 3 ECGs de triagem. A determinação de QTcF no local pode ser usada para fins de triagem.

    ii. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) igual ou superior ao limite inferior da normalidade institucional. A FEVE deve ser avaliada até 28 dias antes do C1D1.

    iii. Troponina cardíaca I ou T dentro da normalidade. (qualquer que seja a troponina feita para triagem, ela precisará ser feita durante o resto do estudo).

    c. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da normalidade (LSN); Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN para pacientes com metástases hepáticas.

    d. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou para pacientes com creatinina sérica > 1,5 LSN, depuração de creatinina ≥ 50 mL/min.

    Pacientes com potencial para engravidar:

11. Todas as mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 1 semana antes do procedimento de imagem com 99mTc-etarfolatide e dentro de 1 semana antes do tratamento com EC1456.
12. As mulheres com potencial para engravidar devem praticar um método eficaz de controle de natalidade (isto é, contraceptivos orais, transdérmicos ou injetáveis, dispositivo intrauterino [DIU] ou contracepção de barreira dupla, como diafragma e geléia espermicida) durante sua participação no experimental até 90 dias após a última dose de EC1456.

13. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem praticar um método eficaz de controle de natalidade (por exemplo, preservativo e geleia espermicida) durante sua participação no estudo até 90 dias após a última dose de EC1456.

    Critérios de Inclusão Específicos de Pacientes e Doenças: Parte A

    Coortes de escalonamento de dose EC1456 (Tratamentos 1, 2, 3 e 4):

14. Os pacientes devem ter câncer sólido metastático ou localmente avançado patologicamente confirmado (preferencialmente TNBC, NSCLC, câncer de ovário ou endometrial devido à alta expressão frequente de FR nesses cânceres) que não respondeu à terapia padrão, não é passível de terapia padrão ou para qual terapia padrão não existe.
15. Pacientes TNBC e ovarianos devem concordar em enviar resultados de status BRCA 1/2 (ou seja, mutação deletéria presente, mutação de significado desconhecido, nenhuma mutação detectada) se conhecido. O teste de BRCA não é necessário para inclusão no estudo.
16. Os pacientes devem ter recebido ≤ 4 linhas anteriores de terapia anticancerígena sistêmica (incluindo, entre outros, agentes citotóxicos, inibidores direcionados e anticorpos monoclonais). As terapias hormonais não estão incluídas neste critério.

17. Os pacientes devem ser submetidos a um procedimento de imagem SPECT com 99mTc-etarfolatide de acordo com o Manual de Operações de Imagem do Investigador (IIOM). A expressão FR em 99mTc -etarfolatide SPECT não é necessária para inclusão nos Tratamentos 1, 2, 3 e 4.

    (Pacientes que foram submetidos a um procedimento de imagem SPECT/CT com 99mTc-etarfolatide como um sujeito no estudo Endocyte EC20.12 não precisarão repetir o exame para participação no estudo EC1456-01 se o exame foi obtido dentro de 4 semanas do ciclo 1 dia 1 da administração EC1456 e foi considerado aceitável pela Endocyte Imaging.)

    Apenas Parte B:

    Critérios de Inclusão Específicos de Pacientes e Doenças: Parte B

    Pacientes com NSCLC FR-positivo (todos os subtipos): (Tratamentos 5, 6 e 7)

18. Pacientes com NSCLC (todos os subtipos) devem ter recebido uma terapia anterior à base de platina para doença avançada ou metastática. Nenhuma terapia citotóxica adicional para doença avançada ou metastática é permitida. Qualquer número de terapias direcionadas anteriores (por exemplo, inibidores de ALK, EGFR e PD-1 ou PD-L1) são permitidos. Pacientes com aberrações tumorais genômicas relevantes conhecidas (ou seja, EGFR, ALK, ROS-1, etc.) devem ter recebido e progredido em terapia aprovada para essas aberrações. Esta informação deve ser documentada antes da entrada no estudo.
19. Os pacientes devem ser submetidos a um procedimento de imagem SPECT com 99mTc-etarfolatide em conformidade com o Manual de Operações de Imagem do Investigador (IIOM) e ser FR-positivo.

Critério de exclusão:

Partes A e B:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá os pacientes do estudo:

1. Tratamento anticâncer sistêmico, exceto tratamento hormonal, dentro de 28 dias antes da administração do EC1456, a menos que não haja toxicidades não controladas remanescentes ou em andamento. Entre em contato com o monitor médico para discutir solicitações de período de intervalo inferior a 28 dias.
2. Hipersensibilidade conhecida aos componentes da terapia em estudo ou seus análogos.
3. Meningite carcinomatosa e/ou metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC).
4. Malignidades que devem alterar a expectativa de vida ou podem interferir na avaliação da doença. Pacientes com câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata localizado de baixo grau (escore de Gleason ≤ 6), carcinoma ductal in situ (CDIS) e pacientes com história prévia de malignidade que já apresentaram a doença grátis por mais de 3 anos são elegíveis.
5. Doença cardíaca grave ou condições médicas, como angina instável, embolia pulmonar ou hipertensão descontrolada.
6. Pacientes considerados em risco de prolongamento do QTc com risco de vida (ou seja, história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo, presença de marca-passo implantável ou desfibrilador cardioversor implantável, etc.).
7. Uso dos seguintes medicamentos dentro de 6 meses antes da administração do EC1456: amiodarona, disopiramida, dofetilida, dronedarona, flecanamida, ibutilida, quinidina ou sotalol.
8. Necessidade de terapia antifolato concomitante, como metotrexato para artrite reumatoide.
9. Outra quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia ou terapia experimental.
10. Mulheres grávidas ou lactantes.
11. Infecções ativas descontroladas.
12. Infecção ativa conhecida por Hepatite B ou C.
13. Incapacidade ou falta de vontade de realizar um exame pré-tratamento com 99mTc-etarfolatida por qualquer motivo (como claustrofobia, incapacidade de deitar em decúbito dorsal em uma mesa de imagem devido a dor ou doença cardiopulmonar, etc.).