Folsav-tubulisin konjugátum EC1456 előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Az A részbe bevont betegeknek meg kell kapniuk a 99mTc-etarfolatid vizsgálatot, de nem szükséges, hogy FR-pozitív célléziója legyen.

A és B rész:

A beiratkozáshoz az alábbi feltételeknek kell megfelelni:

1. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse és aláírja a jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF).
2. A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie.
3. A páciensnek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkeznie.
4. A páciens várható élettartamának 3 hónapnál hosszabbnak kell lennie.
5. A páciensnek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie minden RECIST v1.1-es kritériumonként, amelyet a vizsgálati terápia megkezdése előtt legfeljebb 28 nappal nyert kiindulási radiológiai értékelés alapján állapítottak meg.
6. A tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokban szenvedő betegeknek terápiában (pl. műtét, XRT, gamma kés stb.) kell részesülniük, és neurológiailag stabilnak és szteroidmentesnek kell lenniük. A betegnek a regisztráció előtt legalább 14 nappal ki kell hagynia a szteroidok szedését. Tünetmentes központi idegrendszeri áttétes betegségben szenvedő betegek ödéma, eltolódás és szteroidok vagy görcsoldó gyógyszerek iránti igény nélkül a szponzor orvosi monitorral folytatott megbeszélés után jogosultak lehetnek.
7. A betegeknek formalinban rögzített szövettel (biopsziával vagy FNA-val) kell rendelkezniük.
8. A betegnek fel kell gyógyulnia (a kiindulási állapotig/stabilizálódni) a korábbi kemo- vagy sugárkezelésből, és a kapcsolódó akut toxicitásnak legalább 1. fokozatú NCI CTCAE V4-re kell rendeződnie, az alopecia kivételével.

9. A korábbi sugárkezelésben részesült betegek jogosultak lehetnek, ha:

   1. A sugárkezelést legalább 2 héttel az EC1456 első adagja előtt befejezték, és
   2. A beteg felépült az akut sugártoxicitásból.

10. A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük:

    1. Csontvelő tartalék: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    2. Szív:

    én. QTcFridericia (QTcF) < 450 msec 3-ból legalább 2 EKG-n. A QTcF helyszíni meghatározása szűrési célokra használható.

    ii. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) egyenlő vagy nagyobb, mint a normál intézményi alsó határa. Az LVEF-et a C1D1 előtt 28 napon belül kell értékelni.

    iii. Szív Troponin I vagy T a normál határon belül. (bármelyik troponint is használják a szűréshez, azt a vizsgálat hátralévő részében is el kell végezni).

    c. Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); Alanin aminotranszferáz (ALT), aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 x ULN VAGY ≤ 5,0 x ULN májmetasztázisos betegeknél.

    d. Vese: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatinin > 1,5 ULN, kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc.

    Fogamzóképes korú betegek:

11. Minden fogamzóképes nőnek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet KELL végeznie a 99mTc-etarfolatid képalkotó eljárást megelőző 1 héten belül és az EC1456-os kezelést megelőző 1 héten belül.
12. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert (azaz orális, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt [IUD] vagy kettős korlátos fogamzásgátlást, például rekeszizom és spermicid zselé) kell alkalmazniuk a fogamzásgátlásban való részvételük idejére. kísérlet az EC1456 utolsó adagját követő 90 napig.

13. A szexuálisan aktív férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (például óvszert és spermicid zselét) kell gyakorolniuk a vizsgálatban való részvételük ideje alatt, az EC1456 utolsó adagját követő 90 napig.

    Beteg- és betegségspecifikus befogadási kritériumok: A. rész

    EC1456 dóziseszkalációs kohorszok (1., 2., 3. és 4. kezelés):

14. A betegeknek kórosan igazolt áttétes vagy lokálisan előrehaladott szolid rákban kell szenvedniük (lehetőleg TNBC, NSCLC, petefészek- vagy méhnyálkahártyarák a gyakori magas FR-expresszió miatt ezekben a rákokban), amely nem reagált a standard terápiára, nem alkalmazható standard terápiára, vagy amely standard terápia nem létezik.
15. A TNBC-s és petefészek-betegeknek bele kell egyeznie a BRCA 1/2 státusz (azaz káros mutáció jelenléte, ismeretlen jelentőségű mutáció, mutáció nem észlelhető) eredményeinek benyújtásához, ha ismertek. A vizsgálatba való bevonáshoz nem szükséges BRCA-teszt.
16. A betegeknek ≤ 4 korábbi szisztémás rákellenes kezelésben kell részesülniük (beleértve, de nem kizárólagosan a citotoxikus szereket, a célzott inhibitorokat és a monoklonális antitesteket). A hormonterápiák nem tartoznak bele ebbe a kritériumba.

17. A betegeket 99mTc-etarfolatid SPECT képalkotó eljárásnak kell alávetni az Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) szerint. A 99mTc-etarfolatid SPECT-en történő FR expresszió nem szükséges az 1., 2., 3. és 4. kezelésbe való felvételhez.

    (Az EC20.12 Endocyte vizsgálat alanyaiként 99mTc-etarfolatid SPECT/CT képalkotó eljáráson átesett betegeknek nem kell ismételt szkennelést végezniük az EC1456-01 vizsgálatban való részvételhez, ha a felvételt a ciklus 1 napos ciklusától számított 4 héten belül végezték el. 1. számú EC1456 beadását, és az Endocyte Imaging elfogadhatónak ítélte.)

    Csak B rész:

    Beteg- és betegségspecifikus befogadási kritériumok: B. rész

    FR-pozitív NSCLC-s betegek (minden altípus): (5., 6. és 7. kezelés)

18. Az NSCLC-ben (minden altípusban) szenvedő betegeknek előzetesen platina alapú kezelésben kell részesülniük előrehaladott vagy áttétes betegség miatt. Előrehaladott vagy metasztatikus betegség további citotoxikus terápiája nem megengedett. Bármely korábbi célzott terápia (pl. ALK, EGFR és PD-1 vagy PD-L1 inhibitorok) megengedett. Azoknak a betegeknek, akiknél ismert releváns genomiális tumor-rendellenességek (azaz EGFR, ALK, ROS-1 stb.) szenvedtek, és előrehaladott állapotban kell lenniük ezen rendellenességek jóváhagyott terápiájában. Ezeket az információkat a tanulmányba való belépés előtt dokumentálni kell.
19. A betegeknek 99mTc-etarfolatid SPECT képalkotó eljáráson kell átesnie az Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) előírásainak megfelelően, és FR-pozitívnak kell lenniük.

Kizárási kritériumok:

A és B rész:

Az alábbiak bármelyikének jelenléte kizárja a betegeket a vizsgálatból:

1. Szisztémás rákellenes kezelés, kivéve a hormonális kezelést, az EC1456 beadását megelőző 28 napon belül, kivéve, ha nincs fennmaradó vagy folyamatban lévő ellenőrizetlen toxicitás. Kérjük, vegye fel a kapcsolatot az orvosi monitorral, hogy megbeszélje a 28 napnál rövidebb kimosási időszakra vonatkozó kéréseket.
2. Ismert túlérzékenység a vizsgálati terápia összetevőivel vagy analógjaival szemben.
3. Karcinómás agyhártyagyulladás és/vagy szimptomatikus központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok.
4. Rosszindulatú daganatok, amelyek várhatóan megváltoztatják a várható élettartamot, vagy megzavarhatják a betegség értékelését. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákban, in situ méhnyak carcinomában vagy alacsony fokú (Gleason-pontszám ≤ 6) lokalizált prosztatarákban, in situ ductalis karcinómában (DCIS) szenvedő betegek, valamint olyan betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel 3 évnél hosszabb ideig ingyenesen vehetők igénybe.
5. Súlyos szívbetegség vagy egészségügyi állapotok, például instabil angina, tüdőembólia vagy ellenőrizetlen magas vérnyomás.
6. Azok a betegek, akiknél fennáll az életveszélyes QTc-megnyúlás kockázata (azaz hosszú QT-szindróma személyes vagy családi anamnézisében, beültethető pacemaker vagy beültethető kardioverter defibrillátor stb.)
7. A következő gyógyszerek alkalmazása az EC1456 beadását megelőző 6 hónapon belül: amiodaron, dizopiramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, kinidin vagy szotalol.
8. Egyidejű folsav-ellenes terápia szükségessége, például metotrexát rheumatoid arthritis esetén.
9. Egyéb egyidejű kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy vizsgálati terápia.
10. Terhes vagy szoptató nők.
11. Aktív, ellenőrizetlen fertőzések.
12. Ismert aktív hepatitis B vagy C fertőzés.
13. Bármilyen okból nem tud vagy nem akar 99mTc-etarfolatiddal végzett kezelés előtti vizsgálatot (például klausztrofóbia, fájdalom vagy szív- és tüdőbetegség miatti képtelenség hanyatt fektetni a képalkotó asztalon stb.).