Folsäure-Tubulysin-Konjugat EC1456 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten, die in Teil A aufgenommen werden, müssen den 99mTc-Etarfolatid-Scan erhalten, müssen aber keine FR-positiven Zielläsionen haben.

Teile A und B:

Um sich für die Immatrikulation zu qualifizieren, müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

1. Der Patient muss in der Lage sein, ein genehmigtes Einverständnisformular (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
4. Der Patient muss eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben.
5. Der Patient muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien aufweisen, wie anhand einer radiologischen Ausgangsuntersuchung beurteilt, die nicht mehr als 28 Tage vor Beginn der Studientherapie durchgeführt wurde.
6. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die symptomatisch sind, müssen eine Therapie (z. B. Operation, XRT, Gammamesser usw.) erhalten haben, neurologisch stabil sein und keine Steroide einnehmen. Der Patient sollte mindestens 14 Tage vor der Registrierung keine Steroide mehr einnehmen. Patienten mit asymptomatischer ZNS-Metastasierung ohne damit verbundene Ödeme, Verschiebungen und Bedarf an Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors berechtigt sein.
7. Den Patienten muss formalinfixiertes Gewebe (Biopsie oder FNA) zur Verfügung stehen.
8. Der Patient muss sich von einer vorherigen Chemo- oder Strahlentherapie erholt haben (bis zum Ausgangswert/Stabilisierung), und die damit verbundenen akuten Toxizitäten müssen auf einen NCI CTCAE V4 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie.

9. Patienten, die zuvor mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, können berechtigt sein, wenn:

   1. Die Strahlentherapie wurde mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von EC1456 abgeschlossen und
   2. Der Patient hat sich von der akuten Strahlentoxizität erholt.

10. Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen:

    1. Knochenmarkreserve: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥ 100 x 109/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
    2. Herz:

    ich. QTcFridericia (QTcF) < 450 ms bei mindestens 2 von 3 Screening-EKGs. Die Vor-Ort-Bestimmung von QTcF kann zu Screening-Zwecken verwendet werden.

    ii. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ist gleich oder größer als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts. LVEF muss innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 bewertet werden.

    iii. Herztroponin I oder T innerhalb normaler Grenzen. (Welches Troponin auch immer für das Screening verabreicht wird, muss im weiteren Verlauf der Studie durchgeführt werden).

    C. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ODER ≤ 5,0 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen.

    D. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder bei Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 ULN, Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.

    Patienten im gebärfähigen Alter:

11. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter MUSS innerhalb einer Woche vor der 99mTc-Etarfolatid-Bildgebung und innerhalb einer Woche vor der Behandlung mit EC1456 ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme an der Verhütungsmethode eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung (d. h. orale, transdermale oder injizierbare Verhütungsmittel, Intrauterinpessar [IUP] oder Doppelbarriere-Verhütung wie Zwerchfell und Spermizidgelee) anwenden Versuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis von EC1456.

13. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis von EC1456 eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (z. B. Kondome und Spermizidgelee).

    Patienten- und krankheitsspezifische Einschlusskriterien: Teil A

    EC1456-Dosiseskalationskohorten (Behandlungen 1, 2, 3 und 4):

14. Die Patienten müssen einen pathologisch bestätigten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Krebs haben (vorzugsweise TNBC-, NSCLC-, Eierstock- oder Endometriumkrebs aufgrund der häufig hohen FR-Expression bei diesen Krebsarten), der auf die Standardtherapie nicht angesprochen hat, für eine Standardtherapie nicht geeignet ist oder für welche Standardtherapie es nicht gibt.
15. TNBC- und Eierstockpatientinnen müssen zustimmen, Ergebnisse zum BRCA 1/2-Status (d. h. schädliche Mutation vorhanden, Mutation unbekannter Bedeutung, keine Mutation erkannt) einzureichen, sofern diese bekannt sind. Für die Aufnahme in die Studie ist kein BRCA-Test erforderlich.
16. Die Patienten müssen zuvor ≤ 4 Linien einer systemischen Krebstherapie erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Zytostatika, gezielte Inhibitoren und monoklonale Antikörper). Hormontherapien werden in dieses Kriterium nicht einbezogen.

17. Patienten müssen sich einem 99mTc-Etarfolatid-SPECT-Bildgebungsverfahren gemäß dem Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) unterziehen. Die FR-Expression auf 99mTc-Etarfolatid SPECT ist für die Aufnahme in die Behandlungen 1, 2, 3 und 4 nicht erforderlich.

    (Bei Patienten, die sich als Proband der Endozytenstudie EC20.12 einem 99mTc-Etarfolatid-SPECT/CT-Bildgebungsverfahren unterzogen haben, ist für die Teilnahme an der Studie EC1456-01 kein erneuter Scan erforderlich, wenn der Scan innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1 Tag durchgeführt wurde 1 der EC1456-Verabreichung und wurde von Endozyten-Bildgebung als akzeptabel erachtet.)

    Nur Teil B:

    Patienten- und krankheitsspezifische Einschlusskriterien: Teil B

    Patienten mit FR-positivem NSCLC (alle Subtypen): (Behandlungen 5, 6 und 7)

18. Patienten mit NSCLC (alle Subtypen) müssen zuvor eine platinbasierte Therapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben. Eine zusätzliche zytotoxische Therapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ist nicht zulässig. Es sind beliebig viele vorherige zielgerichtete Therapien (z. B. Inhibitoren von ALK, EGFR und PD-1 oder PD-L1) zulässig. Patienten mit bekannten relevanten genomischen Tumoraberrationen (d. h. EGFR, ALK, ROS-1 usw.) müssen eine zugelassene Therapie für diese Aberrationen erhalten und Fortschritte gemacht haben. Diese Informationen müssen vor Studienbeginn dokumentiert werden.
19. Die Patienten müssen sich einem 99mTc-Etarfolatid-SPECT-Bildgebungsverfahren gemäß dem Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) unterziehen und FR-positiv sein.

Ausschlusskriterien:

Teile A und B:

Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen führt dazu, dass Patienten von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Systemische Krebsbehandlung, außer Hormonbehandlung, innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung von EC1456, es sei denn, es liegen keine verbleibenden oder anhaltenden unkontrollierten Toxizitäten vor. Bitte wenden Sie sich an den medizinischen Betreuer, um Anfragen für eine Auswaschphase von weniger als 28 Tagen zu besprechen.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studientherapie oder deren Analoga.
3. Karzinomatöse Meningitis und/oder symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
4. Bösartige Erkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung verändern oder die Beurteilung der Krankheit beeinträchtigen können. Patienten mit angemessen behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem (Gleason-Score ≤ 6) lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ (DCIS) und Patienten mit einer Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, die bereits erkrankt waren Teilnahmeberechtigt sind kostenlose Angebote für mehr als 3 Jahre.
5. Schwere Herzerkrankung oder medizinische Beschwerden wie instabile Angina pectoris, Lungenembolie oder unkontrollierter Bluthochdruck.
6. Patienten, bei denen das Risiko einer lebensbedrohlichen QTc-Verlängerung besteht (d. h. persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms, Vorhandensein eines implantierbaren Herzschrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators usw.).
7. Einnahme der folgenden Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung von EC1456: Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Flecanamid, Ibutilid, Chinidin oder Sotalol.
8. Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anti-Folat-Therapie wie Methotrexat bei rheumatoider Arthritis.
9. Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Aktive unkontrollierte Infektionen.
12. Bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
13. Aus irgendeinem Grund ist es nicht möglich oder nicht willens, vor der Behandlung einen Scan mit 99mTc-Etarfolatid durchführen zu lassen (z. B. Klaustrophobie, Unfähigkeit, aufgrund von Schmerzen oder einer Herz-Lungen-Erkrankung auf dem Rücken auf einem Bildgebungstisch zu liegen usw.).