Folsyra-tubulysinkonjugat EC1456 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Patienter som är inskrivna i del A måste få 99mTcetarfolatid-skanningen men de behöver inte ha FR-positiva målskador.

Delarna A och B:

För att kvalificera sig för registrering måste följande kriterier vara uppfyllda:

1. Patienten måste ha förmågan att förstå och underteckna ett godkänt formulär för informerat samtycke (ICF).
2. Patienten måste vara ≥ 18 år.
3. Patienten måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
4. Patienten måste ha en förväntad livslängd på > 3 månader.
5. Patienten måste ha minst en mätbar lesion per RECIST v1.1-kriterier som bedömts på basis av radiologisk utvärdering erhållen inte mer än 28 dagar innan studieterapi påbörjas.
6. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som är symtomatiska måste ha fått behandling (t.ex. kirurgi, XRT, gammakniv, etc.) och vara neurologiskt stabila och fria från steroider. Patienten bör vara av med steroider minst 14 dagar före registrering. Patienter med asymtomatisk CNS-metastaserande sjukdom utan tillhörande ödem, förskjutning och behov av steroider eller anti-anfallsmediciner kan vara berättigade efter diskussion med sponsorns medicinska monitor.
7. Patienterna måste ha formalinfixerad vävnad (biopsi eller FNA) tillgänglig.
8. Patienten måste ha återhämtat sig (till baslinje/stabilisering) från tidigare kemo- eller strålbehandling och associerade akuta toxiciteter måste ha försvunnit till en NCI CTCAE V4 Grad 1 eller lägre, med undantag för alopeci.

9. Patienter som behandlats med tidigare strålbehandling kan vara berättigade om:

   1. Strålbehandlingen avslutades minst 2 veckor före den första dosen av EC1456 och
   2. Patienten har återhämtat sig från akut strålningstoxicitet.

10. Patienter måste ha adekvat organfunktion:

    1. Benmärgsreserv: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplättar ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
    2. Hjärt:

    i. QTcFridericia (QTcF) < 450 ms på minst 2 av 3 screening-EKG. Bestämning på plats av QTcF kan användas för screeningsändamål.

    ii. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) lika med eller större än den institutionella nedre normalgränsen. LVEF måste utvärderas inom 28 dagar före C1D1.

    iii. Hjärttroponin I eller T inom normalgränsen. (vilket troponin som än görs för screening kommer att behöva göras under resten av studien).

    c. Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN); Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN för patienter med levermetastaser.

    d. Njure: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller för patienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

    Patienter i fertil ålder:

11. Alla kvinnor i fertil ålder MÅSTE ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 1 vecka före 99mTc-etarfolatid-avbildningsproceduren och inom 1 vecka före behandling med EC1456.
12. Kvinnor i fertil ålder måste utöva en effektiv preventivmetod (d.v.s. orala, transdermala eller injicerbara preventivmedel, intrauterin apparat [IUD] eller dubbelbarriär preventivmedel, såsom diafragma och spermiedödande gelé) under den tid de deltar i försök under 90 dagar efter den sista dosen av EC1456.

13. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste utöva en effektiv preventivmetod (t.ex. kondom och spermiedödande gelé) under hela deras deltagande i försöket till 90 dagar efter den sista dosen av EC1456.

    Patient- och sjukdomsspecifika inklusionskriterier: Del A

    EC1456 dosökningskohorter (behandlingar 1, 2, 3 och 4):

14. Patienter måste ha patologiskt bekräftad metastaserad eller lokalt avancerad solid cancer (helst TNBC, NSCLC, äggstockscancer eller endometriecancer på grund av frekvent högt FR-uttryck i dessa cancerformer) som har misslyckats med att svara på standardterapi, inte är mottaglig för standardterapi, eller för vilken standardterapi inte finns.
15. TNBC- och äggstockspatienter måste gå med på att skicka in resultat av BRCA 1/2-status (dvs. skadlig mutation närvarande, mutation av okänd betydelse, ingen mutation upptäckt) om känd. BRCA-testning krävs inte för studieinkludering.
16. Patienterna måste ha fått ≤ 4 tidigare rader av systemisk anticancerterapi (inklusive men inte begränsat till cytotoxiska medel, målinriktade hämmare och monoklonala antikroppar). Hormonella terapier ingår inte i detta kriterium.

17. Patienterna måste genomgå en 99mTc-etarfolatid SPECT-avbildningsprocedur i enlighet med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). FR-uttryck på 99mTc-etarfolatid SPECT krävs inte för inkludering i behandlingar 1, 2, 3 och 4.

    (Patienter som genomgick en 99mTc-etarfolatid SPECT/CT-avbildningsprocedur som försöksperson i Endocytstudie EC20.12 kommer inte att behöva genomgå en upprepad skanning för deltagande i studie EC1456-01 om skanningen erhölls inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1 av EC1456-administration och har bedömts vara acceptabel av Endocyte Imaging.)

    Endast del B:

    Patient- och sjukdomsspecifika inklusionskriterier: Del B

    Patienter med FR-positiv NSCLC (alla undertyper): (Behandling 5, 6 och 7)

18. Patienter med NSCLC (alla subtyper) måste ha fått en tidigare platinabaserad behandling för avancerad eller metastaserad sjukdom. Ingen ytterligare cellgiftsbehandling för avancerad eller metastaserande sjukdom är tillåten. Valfritt antal tidigare riktade terapier (t.ex. hämmare av ALK, EGFR och PD-1 eller PD-L1) är tillåtna. Patienter med kända relevanta genomiska tumöravvikelser (d.v.s. EGFR, ALK, ROS-1, etc) måste ha fått och gått vidare med godkänd behandling för dessa avvikelser. Denna information måste dokumenteras innan studiestart.
19. Patienterna måste genomgå en 99mTc-etarfolatid SPECT-avbildningsprocedur i enlighet med Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) och vara FR-positiva.

Exklusions kriterier:

Delarna A och B:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta patienter från studien:

1. Systemisk anti-cancerbehandling, förutom hormonell behandling, inom 28 dagar före administrering av EC1456 om det inte finns några kvarvarande eller pågående okontrollerade toxiciteter. Vänligen kontakta den medicinska monitorn för att diskutera förfrågningar för mindre än 28 dagars tvättperiod.
2. Känd överkänslighet mot komponenterna i studieterapin eller dess analoger.
3. Karcinomatös meningit och/eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
4. Maligniteter som förväntas förändra livslängden eller kan störa sjukdomsbedömningen. Patienter med adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller låggradig (Gleason-poäng ≤ 6) lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ (DCIS) och patienter med tidigare malignitet i anamnesen som har varit sjukdom gratis i mer än 3 år är berättigade.
5. Allvarlig hjärtsjukdom eller medicinska tillstånd som instabil angina, lungemboli eller okontrollerad hypertoni.
6. Patienter som anses löpa risk för livshotande QTc-förlängning (dvs personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom, närvaro av implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, etc.).
7. Användning av följande mediciner inom 6 månader före administrering av EC1456: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, kinidin eller sotalol.
8. Behov av samtidig antifolatbehandling såsom metotrexat för reumatoid artrit.
9. Annan samtidig kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi.
10. Gravida eller ammande kvinnor.
11. Aktiva okontrollerade infektioner.
12. Känd aktiv Hepatit B eller C infektion.
13. Kan inte eller vill inte få en förbehandlingsskanning utförd med 99mTc-etarfolatid av någon anledning (såsom klaustrofobi, oförmåga att ligga liggande på ett avbildningsbord på grund av smärta eller hjärt- och lungsjukdom, etc.).