Conjugado de ácido fólico-tubulisina EC1456 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes inscritos en la Parte A deben recibir la gammagrafía con 99mTcetarfolatida, pero no es necesario que tengan lesiones diana positivas para FR.

Partes A y B:

Para calificar para la inscripción, se deben cumplir los siguientes criterios:

1. El paciente debe tener la capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado.
2. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
3. El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. El paciente debe tener una esperanza de vida > 3 meses.
5. El paciente debe tener al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1 según lo evaluado en la evaluación radiológica inicial obtenida no más de 28 días antes de comenzar la terapia del estudio.
6. Los pacientes con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) deben haber recibido terapia (p. ej., cirugía, XRT, bisturí de rayos gamma, etc.) y estar neurológicamente estables y sin esteroides. El paciente debe estar sin esteroides al menos 14 días antes del registro. Los pacientes con enfermedad metastásica asintomática del SNC sin edema asociado, cambio y requerimiento de esteroides o medicamentos anticonvulsivos pueden ser elegibles después de discutirlo con el monitor médico patrocinador.
7. Los pacientes deben tener tejido fijado en formalina (biopsia o FNA) disponible.
8. El paciente debe haberse recuperado (a la línea de base/estabilización) de la quimioterapia o radioterapia previa y las toxicidades agudas asociadas deben haberse resuelto a un NCI CTCAE V4 Grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia.

9. Los pacientes tratados con radioterapia previa pueden ser elegibles si:

   1. La radioterapia se completó al menos 2 semanas antes de la primera dosis de EC1456 y
   2. El paciente se ha recuperado de la toxicidad aguda por radiación.

10. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

    1. Reserva de médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
    2. Cardíaco:

    i. QTcFridericia (QTcF) < 450 ms en al menos 2 de 3 ECG de detección. La determinación in situ de QTcF se puede utilizar con fines de detección.

    ii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o superior al límite inferior institucional de la normalidad. La FEVI debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores a C1D1.

    iii. Troponina cardíaca I o T dentro del límite normal. (cualquiera que sea la troponina que se realice para la detección, deberá realizarse durante el resto del estudio).

    C. Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas.

    d. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o para pacientes con creatinina sérica > 1,5 LSN, aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.

    Pacientes en edad fértil:

11. Todas las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de la semana anterior al procedimiento de imágenes con 99mTc-etarfolatida y dentro de la semana anterior al tratamiento con EC1456.
12. Las mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo eficaz (es decir, anticonceptivos orales, transdérmicos o inyectables, dispositivo intrauterino [DIU] o anticonceptivos de doble barrera, como diafragma y jalea espermicida) durante su participación en el prueba hasta 90 días después de la última dosis de EC1456.

13. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., condón y jalea espermicida) durante su participación en el ensayo hasta los 90 días posteriores a la última dosis de EC1456.

    Criterios de inclusión específicos del paciente y la enfermedad: Parte A

    Cohortes de escalada de dosis de EC1456 (Tratamientos 1, 2, 3 y 4):

14. Los pacientes deben tener cáncer sólido metastásico o localmente avanzado confirmado patológicamente (preferiblemente cánceres TNBC, NSCLC, ovario o endometrio debido a la alta expresión frecuente de FR en estos cánceres) que no ha respondido a la terapia estándar, no es susceptible a la terapia estándar o para que la terapia estándar no existe.
15. Los pacientes de TNBC y de ovario deben aceptar enviar los resultados del estado de BRCA 1/2 (es decir, mutación nociva presente, mutación de significado desconocido, sin mutación detectada) si se conocen. No se requieren pruebas de BRCA para la inclusión en el estudio.
16. Los pacientes deben haber recibido ≤ 4 líneas previas de terapia sistémica contra el cáncer (incluidos, entre otros, agentes citotóxicos, inhibidores dirigidos y anticuerpos monoclonales). Las terapias hormonales no están incluidas en este criterio.

17. Los pacientes deben someterse a un procedimiento de imágenes SPECT con 99mTc-etarfolatida de acuerdo con el Manual de Operaciones de Imágenes del Investigador (IIOM). No se requiere la expresión de FR en 99mTc -etarfolatida SPECT para la inclusión en los Tratamientos 1, 2, 3 y 4.

    (Los pacientes que se sometieron a un procedimiento de imágenes SPECT/TC con 99mTc-etarfolatida como sujetos del estudio EC20.12 de Endocyte no necesitarán repetir la exploración para participar en el estudio EC1456-01 si la exploración se obtuvo dentro de las 4 semanas del día 1 del ciclo 1 de la administración EC1456 y se ha considerado aceptable por Endocyte Imaging.)

    Parte B solamente:

    Criterios de inclusión específicos de pacientes y enfermedades: Parte B

    Pacientes con NSCLC positivo para FR (todos los subtipos): (Tratamientos 5, 6 y 7)

18. Los pacientes con NSCLC (todos los subtipos) deben haber recibido una terapia previa basada en platino para enfermedad avanzada o metastásica. No se permite terapia citotóxica adicional para enfermedad avanzada o metastásica. Se permite cualquier cantidad de terapias dirigidas anteriores (p. ej., inhibidores de ALK, EGFR y PD-1 o PD-L1). Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas relevantes conocidas (es decir, EGFR, ALK, ROS-1, etc.) deben haber recibido y progresado en la terapia aprobada para estas aberraciones. Esta información debe documentarse antes de ingresar al estudio.
19. Los pacientes deben someterse a un procedimiento de imágenes SPECT con 99mTc-etarfolatida de acuerdo con el Manual de Operaciones de Imágenes del Investigador (IIOM) y ser FR positivo.

Criterio de exclusión:

Partes A y B:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a los pacientes del estudio:

1. Tratamiento sistémico contra el cáncer, excepto el tratamiento hormonal, dentro de los 28 días anteriores a la administración de EC1456, a menos que no queden toxicidades no controladas restantes o en curso. Comuníquese con el monitor médico para analizar las solicitudes de un período de lavado de menos de 28 días.
2. Hipersensibilidad conocida a los componentes de la terapia de estudio o sus análogos.
3. Meningitis carcinomatosa y/o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC).
4. Neoplasias malignas que se espera que alteren la esperanza de vida o que puedan interferir con la evaluación de la enfermedad. Pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de próstata localizado de bajo grado (puntuación de Gleason ≤ 6), carcinoma ductal in situ (DCIS) y pacientes con antecedentes de malignidad que han sido enfermedad gratis por más de 3 años son elegibles.
5. Enfermedad cardíaca grave o condiciones médicas como angina inestable, embolia pulmonar o hipertensión no controlada.
6. Pacientes considerados en riesgo de prolongación QTc potencialmente mortal (es decir, antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo, presencia de marcapasos implantable o desfibrilador cardioversor implantable, etc.).
7. Uso de los siguientes medicamentos dentro de los 6 meses anteriores a la administración de EC1456: amiodarona, disopiramida, dofetilida, dronedarona, flecanamida, ibutilida, quinidina o sotalol.
8. Necesidad de tratamiento concomitante con antifolatos, como metotrexato, para la artritis reumatoide.
9. Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia en investigación concurrentes.
10. Mujeres embarazadas o lactantes.
11. Infecciones activas no controladas.
12. Infección activa conocida por hepatitis B o C.
13. No poder o no querer realizarse una gammagrafía previa al tratamiento con 99mTc-etarfolatida por cualquier motivo (como claustrofobia, incapacidad para acostarse en posición supina sobre una mesa de imágenes debido al dolor o enfermedad cardiopulmonar, etc.).