Coniugato acido folico-tubulisina EC1456 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

I pazienti arruolati nella Parte A devono ricevere la scansione con 99mTcetarfolatide ma non è necessario che abbiano lesioni target FR-positive.

Parti A e B:

Per qualificarsi per l'iscrizione, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato approvato (ICF).
2. Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
3. Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
4. Il paziente deve avere un'aspettativa di vita > 3 mesi.
5. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 valutati sulla base della valutazione radiologica ottenuta non più di 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
6. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che sono sintomatici devono aver ricevuto una terapia (ad esempio, chirurgia, XRT, gamma knife, ecc.) ed essere neurologicamente stabili e senza steroidi. Il paziente deve sospendere gli steroidi almeno 14 giorni prima della registrazione. I pazienti con malattia metastatica del SNC asintomatica senza edema associato, spostamento e necessità di steroidi o farmaci antiepilettici possono essere idonei dopo discussione con il monitor medico dello sponsor.
7. I pazienti devono disporre di tessuto fissato in formalina (biopsia o FNA).
8. Il paziente deve essersi ripreso (al basale/stabilizzazione) da una precedente chemio o radioterapia e le tossicità acute associate devono essersi risolte a un grado NCI CTCAE V4 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia.

9. I pazienti trattati con una precedente radioterapia possono essere ammissibili se:

   1. La radioterapia è stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose di EC1456 e
   2. Il paziente si è ripreso dalla tossicità acuta da radiazioni.

10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi:

    1. Riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Piastrine ≥ 100 x 109/L; Emoglobina ≥ 9 g/dL.
    2. Cardiaco:

    io. QTcFridericia (QTcF) < 450 msec su almeno 2 ECG di screening su 3. La determinazione in loco del QTcF può essere utilizzata a scopo di screening.

    ii. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) uguale o superiore al limite inferiore istituzionale del normale. La LVEF deve essere valutata entro 28 giorni prima di C1D1.

    iii. Troponina cardiaca I o T entro il limite normale. (qualsiasi troponina venga eseguita per lo screening dovrà essere eseguita per tutto il resto dello studio).

    C. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche.

    D. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o per i pazienti con creatinina sierica > 1,5 ULN, clearance della creatinina ≥ 50 mL/min.

    Pazienti potenzialmente fertili:

11. Tutte le donne in età fertile DEVONO avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 1 settimana prima della procedura di imaging con 99mTc-etarfolatide ed entro 1 settimana prima del trattamento con EC1456.
12. Le donne in età fertile devono praticare un efficace metodo di controllo delle nascite (cioè contraccettivi orali, transdermici o iniettabili, dispositivo intrauterino [IUD] o contraccezione a doppia barriera, come diaframma e gelatina spermicida) per tutta la durata della loro partecipazione al prova per 90 giorni dopo l'ultima dose di EC1456.

13. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono praticare un efficace metodo di controllo delle nascite (ad es. Preservativo e gelatina spermicida) per la durata della loro partecipazione allo studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di EC1456.

    Criteri di inclusione specifici del paziente e della malattia: parte A

    Coorti di aumento della dose EC1456 (trattamenti 1, 2, 3 e 4):

14. I pazienti devono avere un tumore solido metastatico o localmente avanzato confermato patologicamente (preferibilmente tumori TNBC, NSCLC, ovarici o endometriali a causa della frequente alta espressione di FR in questi tumori) che non ha risposto alla terapia standard, non è suscettibile di terapia standard o per quale terapia standard non esiste.
15. Le pazienti con TNBC e ovaie devono accettare di inviare i risultati dello stato BRCA 1/2 (ovvero, mutazione deleteria presente, mutazione di significato sconosciuto, nessuna mutazione rilevata) se nota. Il test BRCA non è richiesto per l'inclusione nello studio.
16. I pazienti devono aver ricevuto ≤ 4 linee precedenti di terapia antitumorale sistemica (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti citotossici, inibitori mirati e anticorpi monoclonali). Le terapie ormonali non sono incluse in questo criterio.

17. I pazienti devono essere sottoposti a una procedura di imaging SPECT con 99mTc-etarfolatide in conformità con l'Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). L'espressione FR su 99mTc -etarfolatide SPECT non è richiesta per l'inclusione nei Trattamenti 1, 2, 3 e 4.

    (I pazienti sottoposti a procedura di imaging SPECT/CT con 99mTc-etarfolatide come soggetto dello studio sugli endociti EC20.12 non dovranno ripetere la scansione per la partecipazione allo studio EC1456-01 se la scansione è stata ottenuta entro 4 settimane dal ciclo 1 giorno 1 della somministrazione di EC1456 ed è stato ritenuto accettabile da Endocyte Imaging.)

    Solo parte B:

    Criteri di inclusione specifici del paziente e della malattia: parte B

    Pazienti con NSCLC FR-positivo (tutti i sottotipi): (trattamenti 5, 6 e 7)

18. I pazienti con NSCLC (tutti i sottotipi) devono aver ricevuto una precedente terapia a base di platino per malattia avanzata o metastatica. Non è consentita alcuna terapia citotossica aggiuntiva per malattia avanzata o metastatica. È consentito qualsiasi numero di terapie mirate precedenti (ad es. inibitori di ALK, EGFR e PD-1 o PD-L1). I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche rilevanti note (ad es. EGFR, ALK, ROS-1, ecc.) devono aver ricevuto e progredito con una terapia approvata per queste aberrazioni. Queste informazioni devono essere documentate prima dell'ingresso nello studio.
19. I pazienti devono essere sottoposti a una procedura di imaging SPECT con 99mTc-etarfolatide in conformità con l'Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) ed essere FR-positivi.

Criteri di esclusione:

Parti A e B:

La presenza di una delle seguenti condizioni escluderà i pazienti dallo studio:

1. Trattamento antitumorale sistemico, ad eccezione del trattamento ormonale, entro 28 giorni prima della somministrazione di EC1456 a meno che non vi siano tossicità incontrollate rimanenti o in corso. Si prega di contattare il monitor medico per discutere le richieste per un periodo di washout inferiore a 28 giorni.
2. Ipersensibilità nota ai componenti della terapia in studio o ai suoi analoghi.
3. Meningite cancerosa e/o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Tumori maligni che si prevede alterino l'aspettativa di vita o possano interferire con la valutazione della malattia. Pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o carcinoma prostatico localizzato di basso grado (punteggio di Gleason ≤ 6), carcinoma duttale in situ (DCIS) e pazienti con precedente storia di tumore maligno che sono stati affetti da malattia gratuito per più di 3 anni sono ammissibili.
5. Grave malattia cardiaca o condizioni mediche come angina instabile, embolia polmonare o ipertensione incontrollata.
6. Pazienti considerati a rischio di prolungamento dell'intervallo QTc potenzialmente letale (ad es. storia personale o familiare di sindrome del QT lungo, presenza di pacemaker impiantabile o defibrillatore cardioverter impiantabile, ecc.).
7. Uso dei seguenti farmaci entro 6 mesi prima della somministrazione di EC1456: amiodarone, disopiramide, dofetilide, dronedarone, flecanamide, ibutilide, chinidina o sotalolo.
8. Necessità di una terapia concomitante con antifolati come il metotrexato per l'artrite reumatoide.
9. Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie o terapie sperimentali concomitanti.
10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. Infezioni attive non controllate.
12. Infezione attiva nota da epatite B o C.
13. Impossibile o non disposto a eseguire una scansione pretrattamento con 99mTc-etarfolatide per qualsiasi motivo (come claustrofobia, incapacità di sdraiarsi supino su un tavolo per imaging a causa del dolore o di una malattia cardiopolmonare, ecc.).