Foliumzuur-tubulysineconjugaat EC1456 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Patiënten die zijn ingeschreven in deel A moeten de 99mTc-etarfolatide-scan ondergaan, maar ze hoeven geen FR-positieve doellaesies te hebben.

Deel A en B:

Om voor inschrijving in aanmerking te komen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:

1. De patiënt moet in staat zijn om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en te ondertekenen.
2. Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn.
3. De patiënt moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
4. Patiënt moet een levensverwachting hebben van > 3 maanden.
5. De patiënt moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-criteria, zoals beoordeeld op basis van radiologische evaluatie bij aanvang, niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan het begin van de onderzoekstherapie.
6. Patiënten met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch zijn, moeten therapie hebben ondergaan (bijv. chirurgie, XRT, gammames, enz.) en neurologisch stabiel zijn en geen steroïden gebruiken. De patiënt moet ten minste 14 dagen voor registratie geen steroïden meer gebruiken. Patiënten met asymptomatische CZS-gemetastaseerde ziekte zonder geassocieerd oedeem, shift en een vereiste voor steroïden of anti-epileptische medicatie kunnen in aanmerking komen na overleg met de medische monitor van de sponsor.
7. Patiënten moeten met formaline gefixeerd weefsel (biopsie of FNA) beschikbaar hebben.
8. De patiënt moet hersteld zijn (tot baseline/stabilisatie) van eerdere chemo- of radiotherapie en de bijbehorende acute toxiciteiten moeten zijn verdwenen tot een NCI CTCAE V4 Graad 1 of lager, met uitzondering van alopecia.

9. Patiënten die zijn behandeld met eerdere bestralingstherapie kunnen in aanmerking komen als:

   1. Radiotherapie was ten minste 2 weken vóór de eerste dosis EC1456 voltooid en
   2. Patiënt is hersteld van acute stralingstoxiciteit.

10. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

    1. Beenmergreserve: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L; Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
    2. Hart:

    i. QTcFridericia (QTcF) < 450 msec op ten minste 2 van de 3 screening-ECG's. Ter plaatse bepaling van QTcF kan worden gebruikt voor screeningsdoeleinden.

    ii. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gelijk aan of groter dan de institutionele ondergrens van normaal. LVEF moet binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1 worden geëvalueerd.

    iii. Cardiale troponine I of T binnen de normale limiet. (welke troponine ook wordt gebruikt voor screening, zal tijdens de rest van het onderzoek moeten worden gedaan).

    C. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN OF ≤ 5,0 x ULN voor patiënten met levermetastasen.

    D. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of voor patiënten met serumcreatinine > 1,5 ULN, creatinineklaring ≥ 50 ml/min.

    Patiënten in de vruchtbare leeftijd:

11. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 1 week voorafgaand aan de 99mTc-etarfolatide beeldvormingsprocedure en binnen 1 week voorafgaand aan de behandeling met EC1456.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve methode van anticonceptie toepassen (d.w.z. orale, transdermale of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltje [IUD] of anticonceptie met dubbele barrière, zoals diafragma en zaaddodende gelei) voor de duur van hun deelname aan de proef gedurende 90 dagen na de laatste dosis EC1456.

13. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijv. condoom en zaaddodende gelei) gedurende hun deelname aan het onderzoek tot en met 90 dagen na de laatste dosis EC1456.

    Patiënt- en ziektespecifieke opnamecriteria: deel A

    EC1456 dosisescalatiecohorten (behandelingen 1, 2, 3 en 4):

14. Patiënten moeten pathologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde solide kanker hebben (bij voorkeur TNBC, NSCLC, eierstokkanker of endometriumkanker vanwege frequente hoge FR-expressie bij deze kankers) die niet heeft gereageerd op standaardtherapie, niet vatbaar is voor standaardtherapie, of voor welke standaard therapie niet bestaat.
15. TNBC- en ovariumpatiënten moeten overeenkomen resultaten van de BRCA 1/2-status in te dienen (d.w.z. schadelijke mutatie aanwezig, mutatie van onbekende betekenis, geen mutatie gedetecteerd), indien bekend. BRCA-testen zijn niet vereist voor opname in het onderzoek.
16. Patiënten moeten ≤ 4 eerdere lijnen van systemische antikankertherapie hebben gekregen (inclusief maar niet beperkt tot cytotoxische middelen, gerichte remmers en monoklonale antilichamen). Hormonale therapieën vallen niet onder dit criterium.

17. Patiënten moeten een 99mTc-etarfolatide SPECT-beeldvormingsprocedure ondergaan in overeenstemming met de Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM). FR-expressie op 99mTc-etarfolatide SPECT is niet vereist voor opname in Behandelingen 1, 2, 3 en 4.

    (Patiënten die een 99mTc-etarfolatide SPECT/CT-beeldvormingsprocedure hebben ondergaan als proefpersoon in endocytenonderzoek EC20.12 hoeven geen herhaalde scan te ondergaan voor deelname aan onderzoek EC1456-01 als de scan binnen 4 weken na cyclus 1 dag is verkregen 1 van EC1456-toediening en is door Endocyte Imaging aanvaardbaar geacht.)

    Alleen deel B:

    Patiënt- en ziektespecifieke opnamecriteria: deel B

    Patiënten met FR-positieve NSCLC (alle subtypen): (behandelingen 5, 6 en 7)

18. Patiënten met NSCLC (alle subtypes) moeten één eerdere op platina gebaseerde therapie hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Aanvullende cytotoxische therapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte is niet toegestaan. Elk aantal eerdere gerichte therapieën (bijv. remmers van ALK, EGFR en PD-1 of PD-L1) is toegestaan. Patiënten met bekende relevante genomische tumorafwijkingen (d.w.z. EGFR, ALK, ROS-1, enz.) moeten een goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen hebben gekregen en er vooruitgang mee hebben geboekt. Deze informatie moet voorafgaand aan de studie worden gedocumenteerd.
19. Patiënten moeten een 99mTc-etarfolatide SPECT-beeldvormingsprocedure ondergaan in overeenstemming met de Investigator's Imaging Operations Manual (IIOM) en FR-positief zijn.

Uitsluitingscriteria:

Deel A en B:

De aanwezigheid van een van de volgende zal patiënten uitsluiten van de studie:

1. Systemische behandeling tegen kanker, met uitzondering van hormonale behandeling, binnen 28 dagen vóór toediening van EC1456, tenzij er geen resterende of aanhoudende ongecontroleerde toxiciteiten zijn. Neem contact op met de medische monitor om verzoeken voor een wash-outperiode van minder dan 28 dagen te bespreken.
2. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoekstherapie of zijn analogen.
3. Carcinomateuze meningitis en/of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Maligniteiten waarvan wordt verwacht dat ze de levensverwachting veranderen of de beoordeling van de ziekte kunnen verstoren. Patiënten met adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de cervix, of laaggradige (Gleason-score ≤ 6) gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), en patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit die ziek zijn geweest gratis voor meer dan 3 jaar komen in aanmerking.
5. Ernstige hartziekte of medische aandoeningen zoals onstabiele angina, longembolie of ongecontroleerde hypertensie.
6. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een risico lopen op levensbedreigende QTc-verlenging (d.w.z. persoonlijke of familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom, aanwezigheid van een implanteerbare pacemaker of implanteerbare cardioverter-defibrillator, enz.).
7. Gebruik van de volgende medicijnen binnen 6 maanden vóór toediening van EC1456: amiodaron, disopyramide, dofetilide, dronedarone, flecanamide, ibutilide, kinidine of sotalol.
8. Behoefte aan gelijktijdige antifolaattherapie zoals methotrexaat voor reumatoïde artritis.
9. Andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie.
10. Zwangere of zogende vrouwen.
11. Actieve ongecontroleerde infecties.
12. Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie.
13. Om welke reden dan ook (zoals claustrofobie, niet in rugligging kunnen liggen op een beeldvormingstafel vanwege pijn of hart- en vaatziekten, enz.) kunnen of willen geen voorbehandelingsscan met 99mTc-etarfolatide laten uitvoeren.