Конъюгат фолиевой кислоты-тубулизин EC1456 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

Пациенты, включенные в часть A, должны пройти сканирование с 99mTc-этарфолатидом, но им не обязательно иметь FR-положительные очаги-мишени.

Части А и Б:

Для того, чтобы претендовать на зачисление, необходимо соответствовать следующим критериям:

1. Пациент должен иметь возможность понимать и подписывать утвержденную форму информированного согласия (ICF).
2. Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
3. Пациент должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть > 3 месяцев.
5. У пациента должно быть по крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1, оцененное по исходному рентгенологическому обследованию, полученному не более чем за 28 дней до начала исследуемой терапии.
6. Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) должны получать терапию (например, хирургическое вмешательство, XRT, гамма-нож и т. д.), быть неврологически стабильными и не принимать стероиды. Пациент должен отказаться от стероидов как минимум за 14 дней до регистрации. Пациенты с бессимптомным метастатическим поражением ЦНС без сопутствующего отека, сдвига и потребности в стероидах или противосудорожных препаратах могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским монитором спонсора.
7. Пациенты должны иметь в наличии ткани, фиксированные формалином (биопсия или FNA).
8. Пациент должен восстановиться (до исходного уровня/стабилизации) после предшествующей химио- или лучевой терапии, а связанные с ним острые токсические эффекты должны разрешиться до степени 1 или ниже по шкале NCI CTCAE V4, за исключением алопеции.

9. Пациенты, получавшие предшествующую лучевую терапию, могут иметь право на участие, если:

   1. Лучевая терапия была завершена как минимум за 2 недели до первой дозы EC1456 и
   2. Пациент вылечился от острой радиационной интоксикации.

10. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов:

    1. Резерв костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥ 100 x 109/л; Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
    2. Сердечный:

    я. QTcFridericia (QTcF) < 450 мс по крайней мере на 2 из 3 скрининговых ЭКГ. Определение QTcF на месте может быть использовано для целей скрининга.

    II. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) равна или превышает установленный нижний предел нормы. ФВ ЛЖ необходимо оценить в течение 28 дней до C1D1.

    III. Сердечный тропонин I или Т в пределах нормы. (в зависимости от того, какой тропонин используется для скрининга, его необходимо будет проводить на протяжении всего оставшегося исследования).

    в. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН ИЛИ ≤ 5,0 x ВГН для пациентов с метастазами в печень.

    д. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или для пациентов с креатинином сыворотки > 1,5 ВГН, клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

    Пациентки детородного возраста:

11. Все женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 1 недели до процедуры визуализации 99mTc-этарфолатида и в течение 1 недели до лечения EC1456.
12. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции (например, пероральные, трансдермальные или инъекционные контрацептивы, внутриматочную спираль [ВМС] или контрацепцию с двойным барьером, такую ​​как диафрагма и спермицидный гель) в течение всего срока их участия в программе. испытания в течение 90 дней после последней дозы EC1456.

13. Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью (например, презерватив и спермицидный гель) в течение всего периода их участия в исследовании в течение 90 дней после последней дозы EC1456.

    Критерии включения пациентов и заболеваний: часть A

    Когорты повышения дозы EC1456 (лечения 1, 2, 3 и 4):

14. Пациенты должны иметь патологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный солидный рак (предпочтительно TNBC, NSCLC, рак яичников или рак эндометрия из-за частой высокой экспрессии FR при этих видах рака), который не отвечает на стандартную терапию, не поддается стандартной терапии или для какой стандартной терапии не существует.
15. Пациенты с ТНРМЖ и яичниками должны согласиться предоставить результаты статуса BRCA 1/2 (т. е. наличие вредной мутации, мутация неизвестного значения, мутация не обнаружена), если она известна. Тестирование BRCA не требуется для включения в исследование.
16. Пациенты должны получить ≤ 4 предшествующих линий системной противоопухолевой терапии (включая, помимо прочего, цитотоксические агенты, таргетные ингибиторы и моноклональные антитела). Гормональная терапия не входит в этот критерий.

17. Пациенты должны пройти процедуру ОФЭКТ с 99mTc-этарфолатидом в соответствии с Руководством по визуализации для исследователя (IIOM). Экспрессия FR на 99mTc-этарфолатид ОФЭКТ не требуется для включения в Обработки 1, 2, 3 и 4.

    (Пациенты, прошедшие процедуру ОФЭКТ/КТ с 99mTc-этарфолатидом в качестве субъекта исследования эндоцитов EC20.12, не должны будут проходить повторное сканирование для участия в исследовании EC1456-01, если сканирование было получено в течение 4 недель после 1 дня цикла. 1 введения EC1456 и был признан приемлемым компанией Endocyte Imaging.)

    Только часть B:

    Критерии включения пациентов и заболеваний: Часть B

    Пациенты с FR-положительным НМРЛ (все подтипы): (лечения 5, 6 и 7)

18. Пациенты с НМРЛ (все подтипы) должны получить одну предшествующую терапию на основе платины по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания. Никакая дополнительная цитотоксическая терапия при прогрессирующем или метастатическом заболевании не допускается. Допускается любое количество предшествующих целевых терапий (например, ингибиторы ALK, EGFR и PD-1 или PD-L1). Пациенты с известными значимыми геномными опухолевыми аберрациями (например, EGFR, ALK, ROS-1 и т. д.) должны были получить одобренную терапию для этих аберраций и прогрессировать на ней. Эта информация должна быть задокументирована до начала исследования.
19. Пациенты должны пройти процедуру визуализации ОФЭКТ с 99mTc-этарфолатидом в соответствии с Руководством по визуализации для исследователя (IIOM) и быть FR-положительными.

Критерий исключения:

Части А и Б:

Наличие любого из следующего исключает пациентов из исследования:

1. Системное противораковое лечение, за исключением гормонального лечения, в течение 28 дней до введения EC1456, если нет остаточной или продолжающейся неконтролируемой токсичности. Пожалуйста, свяжитесь с медицинским монитором, чтобы обсудить запросы на период вымывания менее 28 дней.
2. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемой терапии или ее аналогам.
3. Карциноматозный менингит и/или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).
4. Злокачественные новообразования, которые, как ожидается, изменят ожидаемую продолжительность жизни или могут помешать оценке заболевания. Пациенты с адекватно пролеченным немеланомным раком кожи, раком in situ шейки матки или низкодифференцированным (оценка по Глисону ≤ 6) локализованным раком предстательной железы, протоковым раком in situ (DCIS), а также пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, перенесшие заболевание бесплатно более 3 лет имеют право.
5. Серьезные сердечные заболевания или медицинские состояния, такие как нестабильная стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии или неконтролируемая гипертензия.
6. Пациенты, отнесенные к группе риска опасного для жизни удлинения интервала QTc (т. е. наличие в личном или семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT, наличие имплантированного кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и т. д.).
7. Использование следующих препаратов в течение 6 месяцев до введения EC1456: амиодарон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, флеканамид, ибутилид, хинидин или соталол.
8. Необходимость одновременной антифолиевой терапии, такой как метотрексат, при ревматоидном артрите.
9. Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия.
10. Беременные или кормящие женщины.
11. Активные неконтролируемые инфекции.
12. Известная активная инфекция гепатита В или С.
13. Неспособность или нежелание пройти предварительное сканирование с 99mTc-этарфолидом по любой причине (например, клаустрофобия, невозможность лежать на спине на столе для визуализации из-за боли или сердечно-легочного заболевания и т. д.).