Étude d'innocuité et de tolérabilité de GSK2586184 chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère.

Critère d'intégration:

• Homme ou femme, entre 18 et 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• CU active modérée à sévère au moins 6 mois avant le dépistage confirmé par coloscopie ou sigmoïdoscopie avec enregistrement vidéo et biopsie.
• Un score Mayo de 6 à 12 points et un sous-score d'endoscopie de 2 à 3 lors de la sélection, malgré un traitement concomitant avec au moins 1 des éléments suivants (corticostéroïdes oraux ou tout acide 5-aminosalicylique (AAS) oral ou les deux tels que définis ci-dessous) : 5-ASA à dose stable (>=2,4 grammes (g)/jour) pendant au moins 4 semaines à compter de la première dose. Doit rester à une dose stable jusqu'à la fin du traitement, Dose stable de corticostéroïde oral (prednisone <= 20 mg/jour ou équivalent) pendant au moins 14 jours avant la ligne de base (doit rester à une dose stable jusqu'à la fin du traitement).
• Sinon, en bonne santé, tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur convient que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de: Potentiel de non-procréation défini comme: femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie; ou post-ménopausique défini comme 12 mois d'aménorrhée spontanée.

Dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milliunités internationales (MlU)/millilitre (mL) et de l'estradiol < 40 picogrammes (pg)/mL (< 147 picomole [pmol]/litre [L]) est confirmatif). Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables. Ce critère doit être suivi pendant l'étude et pendant au moins 2 semaines après leur dernière dose.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints de CU fulminante ou de CU limitée au rectum.
• Sujets ayant déjà subi une chirurgie colique, des signes histologiques de dysplasie colique ou une sténose intestinale.
• - Sujets qui ont reçu un lavement thérapeutique ou un suppositoire, autre que requis pour l'endoscopie, dans les 14 jours précédant l'endoscopie de dépistage et pendant le reste de la période de dépistage.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser les médicaments interdits avant le délai indiqué avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi.
• Une vaccination vivante dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou une vaccination vivante prévue au cours de l'étude (jusqu'à la fin de la visite de suivi).
• Une greffe d'organe majeur (par ex. cœur, poumon, rein, foie) ou greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse.
• Maladie aiguë ou chronique importante, instable ou non contrôlée, non liée à la RCH (c.-à-d. cardiovasculaires, y compris l'hypertension non contrôlée, l'hypercholestérolémie, les maladies pulmonaires, hématologiques, gastro-intestinales, hépatiques, rénales, neurologiques, malignes ou infectieuses) qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient fausser les résultats de l'étude ou exposer le sujet à un risque excessif.
• Une intervention chirurgicale planifiée qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers de la peau (basocellulaires ou épidermoïdes) ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités.
• Infections aiguës ou chroniques, comme suit : Infection antérieure connue, active ou latente par Mycobacterium Tuberculosis, Actuellement sous traitement suppressif pour une infection chronique (comme le pneumocystis, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès simplex, le zona et les mycobactéries atypiques), Hospitalisation pour le traitement de infection dans les 60 jours précédant la première dose, Utilisation d'antibiotiques parentéraux (IV ou intramusculaires) (antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires) dans les 60 jours précédant la première dose, Preuve sérologique d'une infection par l'hépatite B (HB) basée sur les résultats des tests pour HBsAg, anticorps anti-HBc comme suit : les sujets positifs pour HBsAg sont exclus ; et les sujets positifs pour les anticorps anti-HBc (quel que soit le statut des anticorps anti-HBs) sont exclus, Test positif pour les anticorps de l'hépatite C confirmé sur le même échantillon avec un test immunologique ou PCR de l'hépatite C de troisième génération. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C, mais négatifs lorsque l'immunoessai ou la PCR de l'hépatite C de troisième génération sont effectués sur le même échantillon, seront éligibles pour participer, Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C et ont un résultat positif ou indéterminé lorsque le Un test immunologique de l'hépatite C de troisième génération ou une PCR est effectué sur le même échantillon, ne sera pas éligible pour participer.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Hémoglobine <11 g/décilitre (dL) (6,83 millimoles[mmol]/L), hématocrite <30 %, nombre de globules blancs (WBC) (absolu) <3 × 10^9/L, neutrophiles <1,5 × 10^9 /L, plaquettes <100×10^9/L, lymphocytes<1×10^9/L.
• Maladie rénale actuelle ou antérieure, ou clairance de la créatinine estimée < 60 mL/min/1,73 m^2 ou créatinine sérique> 1,5 limite supérieure de la normale (LSN).
• Durée QT unique corrigée (QTc) > 450 millisecondes (msec) ; ou QTc> 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Alanine aminotransférase (ALT) > 2 x LSN ; phosphatase alcaline et bilirubine ≥ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude, définie comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 168 g pour les hommes ou de > 112 g pour les femmes (8 g d'alcool équivaut à 240 mL de bière, 125 mL de vin ou 25 mL de spiritueux).
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue). Ou si le sujet envisage de participer à un autre essai clinique en même temps qu'il participe à cet essai clinique.
• Antécédents de sensibilité à l'un des composants des médicaments à l'étude, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique leur participation.
• Lorsque le don de sang ou de produits sanguins, en plus de ceux requis pour l'étude, dépasserait 500 ml sur une période de 56 jours.
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Incapable de s'abstenir de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse de 3 semaines avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.