Estudio de seguridad y tolerabilidad de GSK2586184 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, entre 18 y 75 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• CU moderada a gravemente activa al menos 6 meses antes de la detección confirmada por colonoscopia o sigmoidoscopia con grabación de video y biopsia.
• Una puntuación de Mayo de 6 a 12 puntos y una subpuntuación de endoscopia de 2 a 3 en la selección, a pesar del tratamiento concurrente con al menos 1 de los siguientes (corticosteroides orales o cualquier ácido 5-aminosalicílico oral (ASA) o ambos como se define a continuación): Oral 5-ASA a una dosis estable (>=2,4 gramos (g)/día) durante al menos 4 semanas desde la primera dosis. Debe permanecer con una dosis estable hasta el final del tratamiento. Dosis estable de corticosteroides orales (prednisona de <= 20 mg/día o equivalente) durante al menos 14 días antes del inicio (debe permanecer con una dosis estable hasta el final del tratamiento).
• Por lo demás saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador está de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si es de: Potencia no fértil definida como: mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea.

En casos dudosos, se recomienda una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea >40 miliunidades internacionales (MlU)/mililitro (mL) y estradiol <40 picogramos (pg)/mL (<147 picomol [pmol]/litro [L]). confirmatorio). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables. Este criterio debe seguirse durante el estudio y al menos 2 semanas después de su última dosis.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con CU fulminante o CU limitada al recto.
• Sujetos con cirugía colónica previa, evidencia histológica de displasia colónica o estenosis intestinal.
• Sujetos que hayan recibido un enema o supositorio terapéutico, además de los necesarios para la endoscopia, dentro de los 14 días anteriores a la endoscopia de selección y durante el resto del período de selección.
• No puede abstenerse del uso de los medicamentos prohibidos antes del tiempo establecido antes de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la visita de seguimiento.
• Una vacunación viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, o una vacunación viva planificada durante el curso del estudio (hasta la finalización de la visita de seguimiento).
• Un trasplante de órgano importante (p. corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula.
• Enfermedad aguda o crónica significativamente inestable o no controlada no relacionada con la CU (es decir, cardiovascular incluyendo hipertensión no controlada, hipercolesterolemia, enfermedades pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, malignas o infecciosas) que, en opinión del investigador, podrían confundir los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo indebido.
• Un procedimiento quirúrgico planificado que, en opinión del investigador, hace que el sujeto no sea apto para el estudio.
• Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cánceres de piel (basal o de células escamosas) tratados adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Infecciones agudas o crónicas, como sigue: Infección previa conocida, activa o latente con Mycobacterium Tuberculosis, Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas), Hospitalización para el tratamiento de infección dentro de los 60 días antes de la primera dosis, uso de antibióticos parenterales (IV o intramusculares) (agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) dentro de los 60 días antes de la primera dosis, evidencia serológica de infección por hepatitis B (HB) basada en los resultados de las pruebas para HBsAg, anticuerpo anti-HBc de la siguiente manera: se excluyen los sujetos positivos para HBsAg; y los sujetos positivos para anticuerpos anti-HBc (independientemente del estado de los anticuerpos anti-HBs) están excluidos. Prueba positiva para anticuerpos contra la hepatitis C confirmada en la misma muestra con un inmunoensayo o PCR de tercera generación de hepatitis C. Serán elegibles para participar los sujetos que sean positivos para anticuerpos contra la hepatitis C, pero negativos cuando se realice el inmunoensayo de tercera generación de hepatitis C o PCR en la misma muestra. Los sujetos que sean positivos para anticuerpos contra la hepatitis C y tengan un resultado positivo o indeterminado cuando el Se realiza inmunoensayo de Hepatitis C de tercera generación o PCR en la misma muestra, no será elegible para participar.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Hemoglobina <11 g/decilitro (dL) (6,83 milimoles [mmol]/L), hematocrito <30 %, recuento de glóbulos blancos (WBC) (absoluto) <3 × 10 ^ 9/L, neutrófilos <1,5 × 10 ^ 9 /L, plaquetas <100×10^9/L, linfocitos <1×10^9/L.
• Enfermedad renal actual o con antecedentes, o aclaramiento de creatinina estimado <60 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sérica >1,5 límite superior normal (LSN).
• Duración del QT único corregido (QTc) >450 milisegundos (mseg); o QTc >480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Alanina aminotransferasa (ALT) >2xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina ≥ 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de > 168 g para hombres o > 112 g para mujeres (8 g de alcohol equivalen a 240 ml de cerveza, 125 ml de vino o 25 ml de bebidas espirituosas).
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo). O si el sujeto planea participar en otro ensayo clínico al mismo tiempo que participa en este ensayo clínico.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los componentes de los medicamentos del estudio, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador, contraindique su participación.
• Cuando la donación de sangre o hemoderivados, además de los necesarios para el estudio, supere los 500 ml en un período de 56 días.
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Incapaz de abstenerse de consumir toronja o jugo de toronja desde 3 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.