Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von GSK2586184 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa.

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Mäßige bis schwere aktive UC mindestens 6 Monate vor dem Screening, bestätigt durch Koloskopie oder Sigmoidoskopie mit Videoaufzeichnung und Biopsie.
• Ein Mayo-Score von 6 bis 12 Punkten und ein Endoskopie-Subscore von 2 bis 3 beim Screening, trotz gleichzeitiger Behandlung mit mindestens einem der folgenden Medikamente (orale Kortikosteroide oder orale 5-Aminosalicylsäure (ASS) oder beides wie unten definiert): Oral 5-ASA in einer stabilen Dosis (>=2,4 Gramm). (g)/Tag) für mindestens 4 Wochen ab der ersten Dosis. Muss bis zum Ende der Behandlung auf einer stabilen Dosis bleiben. Stabile orale Kortikosteroiddosis (Prednison von <= 20 mg/Tag oder Äquivalent) für mindestens 14 Tage vor dem Ausgangswert (muss bis zum Ende der Behandlung auf einer stabilen Dosis bleiben).
• Ansonsten gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs der untersuchten Population kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer zustimmt, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt
• Ein weibliches Subjekt ist zur Teilnahme berechtigt, wenn es folgendes hat: Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe.

In fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) >40 Milliinternationale Einheiten (MlU)/Milliliter (ml) und Östradiol <40 Pikogramm (pg)/ml (<147 Pikomol [pmol]/Liter [L]) erforderlich bestätigend). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, müssen die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten HRT-Formen sollten zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2 bis 4 Wochen vergehen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder anwenden.

• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss während der Studie und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit fulminanter UC oder UC, die auf das Rektum beschränkt ist.
• Personen mit vorangegangener Dickdarmoperation, histologischem Nachweis einer Dickdarmdysplasie oder Darmstriktur.
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Endoskopie und während des restlichen Screening-Zeitraums einen therapeutischen Einlauf oder ein Zäpfchen erhalten haben, außer für die Endoskopie erforderlich.
• Es ist nicht möglich, vor dem angegebenen Zeitpunkt vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs auf die Einnahme der verbotenen Medikamente zu verzichten.
• Eine Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder eine im Verlauf der Studie geplante Lebendimpfung (bis zum Abschluss der Nachuntersuchung).
• Eine größere Organtransplantation (z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetische Stammzell-/Marktransplantation.
• Signifikante instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Erkrankung, die nicht mit UC in Zusammenhang steht (d. h. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Hypercholesterinämie, pulmonale, hämatologische, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, bösartige oder infektiöse Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.
• Ein geplanter chirurgischer Eingriff, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass der Proband für die Studie ungeeignet ist.
• Eine Vorgeschichte bösartiger Neubildungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Hautkrebserkrankungen (Basal- oder Plattenepithelkarzinomen) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Akute oder chronische Infektionen wie folgt: Bekannte frühere, aktive oder latente Infektion mit Mycobacterium Tuberculosis, Derzeitige unterdrückende Therapie für eine chronische Infektion (wie Pneumocystis, Cytomegalovirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes Zoster und atypische Mykobakterien), Krankenhausaufenthalt zur Behandlung von Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis, Verwendung parenteraler (iv oder intramuskulär) Antibiotika (antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis, serologischer Nachweis einer Hepatitis B (HB)-Infektion basierend auf den Testergebnissen für HBsAg Anti-HBc-Antikörper wie folgt: Personen, die positiv auf HBsAg sind, sind ausgeschlossen; und Probanden, die positiv auf Anti-HBc-Antikörper sind (unabhängig vom Anti-HBs-Antikörperstatus), sind ausgeschlossen. Ein positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper wurde an derselben Probe mit einem Hepatitis-C-Immunoassay oder einer PCR der dritten Generation bestätigt. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper reagieren, aber negativ sind, wenn der Hepatitis-C-Immunoassay oder die PCR der dritten Generation an derselben Probe durchgeführt wird. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind und ein positives oder unbestimmtes Ergebnis haben, wenn die Wenn an derselben Probe ein Hepatitis-C-Immunoassay oder eine PCR der dritten Generation durchgeführt wird, ist die Teilnahme nicht möglich.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Hämoglobin <11 g/Deziliter (dL) (6,83 Millimol[mmol]/L), Hämatokrit <30 %, Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (absolut) <3×10^9/L, Neutrophile <1,5×10^9 /L, Blutplättchen <100×10^9/L, Lymphozyten<1×10^9/L.
• Aktuelle oder frühere Nierenerkrankung oder geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m^2 oder Serumkreatinin > 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Korrigierte Einzel-QT-Dauer (QTc) >450 Millisekunden (ms); oder QTc >480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Alaninaminotransferase (ALT) >2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin ≥ 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Vorgeschichte regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >168 g für Männer oder >112 g für Frauen (8 g Alkohol entsprechen 240 ml Bier, 125 ml Wein oder 25 ml Spirituosen).
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist). Oder wenn der Proband gleichzeitig mit der Teilnahme an dieser klinischen Studie die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie plant.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten gegenüber Bestandteilen der Studienmedikamente oder Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfers eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Wenn zusätzlich zu den für die Studie erforderlichen Spenden von Blut oder Blutprodukten innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen mehr als 500 ml gespendet werden.
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation nicht auf den Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft verzichten können.