Studie bezpečnosti a snášenlivosti GSK2586184 u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou.

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Středně až těžce aktivní UC alespoň 6 měsíců před screeningem potvrzeným kolonoskopií nebo sigmoidoskopií s videozáznamem a biopsií.
• Mayo skóre 6 až 12 bodů a endoskopické dílčí skóre 2 až 3 při screeningu, navzdory současné léčbě alespoň 1 z následujících (perorálními kortikosteroidy nebo jakoukoli perorální kyselinou 5-aminosalicylovou (ASA) nebo obojí, jak je definováno níže): Orální 5-ASA ve stabilní dávce (>=2,4 gramu (g)/den) po dobu alespoň 4 týdnů od první dávky. Musí zůstat na stabilní dávce až do konce léčby, Stabilní dávka perorálního kortikosteroidu (prednison <=20 mg/den nebo ekvivalent) po dobu nejméně 14 dnů před výchozí hodnotou (musí zůstat na stabilní dávce až do konce léčby).
• Jinak zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že zkoušející souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost definovaná jako: premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey.

V pochybných případech je vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 milimezinárodních jednotek (MlU)/mililitr (ml) a estradiol <40 pikogramů (pg)/ml (<147 pikomolů [pmol]/litr [L]). potvrzující). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) musí přerušit HRT, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT by mezi ukončením léčby a odběrem krve měly uplynout alespoň 2 až 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

• Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno během studie a alespoň 2 týdny po jejich poslední dávce.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s fulminantní UC nebo UC omezenou na rektum.
• Subjekty s předchozí operací na tlustém střevě, histologicky prokázanou dysplazií tlustého střeva nebo strikturou střeva.
• Subjekty, které během 14 dnů před screeningovou endoskopií a během zbytku období screeningu dostaly terapeutický klystýr nebo čípek, jiné než požadované pro endoskopii.
• Neschopnost zdržet se užívání zakázaných léků před uvedenou dobou před první dávkou studovaného léku až do dokončení následné návštěvy.
• Živá vakcinace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo živá vakcinace plánovaná v průběhu studie (do dokončení následné návštěvy).
• Velká transplantace orgánů (např. srdce, plíce, ledviny, játra) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/dřeně.
• Významné nestabilní nebo nekontrolované akutní nebo chronické onemocnění nesouvisející s UC (tj. kardiovaskulární včetně nekontrolované hypertenze, hypercholesterolémie, plicních, hematologických, gastrointestinálních, jaterních, ledvinových, neurologických, maligních nebo infekčních onemocnění), které by podle názoru zkoušejícího mohly zkreslit výsledky studie nebo vystavit subjekt nepřiměřenému riziku.
• Plánovaný chirurgický zákrok, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro studii.
• Anamnéza maligního novotvaru za posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčených rakovin kůže (bazálních nebo dlaždicobuněčných) nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• Akutní nebo chronické infekce, a to následovně: Známá předchozí, aktivní nebo latentní infekce Mycobacterium Tuberculosis, v současné době jakákoli supresivní léčba chronické infekce (jako je pneumocystis, cytomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster a atypické mykobakterie), hospitalizace kvůli léčbě infekce během 60 dnů před první dávkou, použití parenterálních (IV nebo intramuskulárních) antibiotik (antibakteriálních, antivirotik, antimykotik nebo antiparazitik) během 60 dnů před první dávkou, sérologický důkaz infekce hepatitidy B (HB) na základě výsledků testování pro HBsAg, anti-HBc protilátka následovně: jedinci pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni; a jedinci pozitivní na protilátky anti-HBc (bez ohledu na stav protilátek anti-HBs) jsou vyloučeni. Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C potvrzený na stejném vzorku imunotestem na hepatitidu C třetí generace nebo PCR. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale negativní, když je na stejném vzorku prováděna imunoanalýza na hepatitidu C třetí generace nebo PCR, budou způsobilí k účasti. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a mají pozitivní nebo neurčitý výsledek, když Imunoanalýza na hepatitidu C třetí generace nebo PCR se provádí na stejném vzorku, nebude způsobilá k účasti.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Hemoglobin <11 g/decilitr (dl) (6,83 milimolů[mmol]/l), hematokrit <30 %, počet bílých krvinek (WBC) (absolutní) <3×10^9/l, neutrofily <1,5×10^9 /L, krevní destičky <100×10^9/l, lymfocyty <1×10^9/l.
• Aktuální nebo anamnéza onemocnění ledvin nebo odhadovaná clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin >1,5 horní hranice normálu (ULN).
• Opravené trvání jednoho QT (QTc) >450 milisekund (ms); nebo QTc >480 ms u subjektů s blokem větvení svazku.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• alaninaminotransferáza (ALT) >2xULN; alkalická fosfatáza a bilirubin ≥ 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 168 g u mužů nebo > 112 g u žen (8 g alkoholu odpovídá 240 ml piva, 125 ml vína nebo 25 ml lihoviny).
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší). Nebo pokud se subjekt plánuje zúčastnit jiného klinického hodnocení současně s účastí na tomto klinickém hodnocení.
• Anamnéza citlivosti na jakoukoli složku studovaného léčiva nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by darování krve nebo krevních produktů, kromě těch, které jsou vyžadovány pro studii, přesáhlo 500 ml během období 56 dnů.
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Neschopnost zdržet se konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 3 týdnů před první dávkou studovaného léčiva do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.