Estudo de segurança e tolerabilidade de GSK2586184 em pacientes com colite ulcerosa ativa moderada a grave.

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, com idade entre 18 e 75 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• UC moderada a severamente ativa pelo menos 6 meses antes da triagem confirmada por colonoscopia ou sigmoidoscopia com gravação de vídeo e biópsia.
• Uma pontuação de Mayo de 6 a 12 pontos e subpontuação de endoscopia de 2 a 3 na triagem, apesar do tratamento concomitante com pelo menos 1 dos seguintes (corticosteroides orais ou qualquer ácido 5-aminossalicílico (AAS) oral ou ambos conforme definido abaixo): Oral 5-ASA em dose estável (>=2,4 gramas (g)/dia) por pelo menos 4 semanas desde a primeira dose. Deve permanecer em uma dose estável até o final do tratamento, Dose estável de corticosteroide oral (prednisona <=20 mg/dia ou equivalente) por pelo menos 14 dias antes da linha de base (deve permanecer em uma dose estável até o final do tratamento).
• Caso contrário, saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído somente se o investigador concordar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo
• Uma mulher é elegível para participar se tiver: Não potencial para engravidar definido como: mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea.

Em casos duvidosos, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo >40 miliunidades internacionais (MlU)/mililitro (mL) e estradiol <40 picogramas (pg)/mL (<147 picomol [pmol]/litro [L]) é confirmatório). As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do status pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 a 4 semanas devem decorrer entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis. Este critério deve ser seguido durante o estudo e por pelo menos 2 semanas após a última dose.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com UC fulminante ou UC limitada ao reto.
• Indivíduos com cirurgia colônica prévia, evidência histológica de displasia colônica ou estenose intestinal.
• Indivíduos que receberam enema ou supositório terapêutico, além do necessário para endoscopia, dentro de 14 dias antes da endoscopia de triagem e durante o restante do período de triagem.
• Incapaz de abster-se do uso das drogas proibidas antes do tempo estabelecido antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento.
• Uma vacinação viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo, ou uma vacinação viva planejada durante o estudo (até a conclusão da visita de acompanhamento).
• Um transplante de órgão importante (p. coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula.
• Doença aguda ou crônica significativamente instável ou descontrolada não relacionada à UC (ou seja, cardiovascular, incluindo hipertensão não controlada, hipercolesterolemia, doenças pulmonares, hematológicas, gastrointestinais, hepáticas, renais, neurológicas, malignas ou infecciosas) que, na opinião do investigador, podem confundir os resultados do estudo ou colocar o sujeito em risco indevido.
• Um procedimento cirúrgico planejado que, na opinião do investigador, torna o sujeito inadequado para o estudo.
• Uma história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto para cânceres de pele adequadamente tratados (células basais ou escamosas) ou carcinoma in situ do colo uterino.
• Infecções agudas ou crônicas, como segue: Infecção prévia conhecida, ativa ou latente por Mycobacterium Tuberculosis, Atualmente em qualquer terapia supressiva para uma infecção crônica (como pneumocystis, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas), Hospitalização para tratamento de infecção dentro de 60 dias antes da primeira dose, uso de antibióticos parenterais (IV ou intramusculares) (antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários) dentro de 60 dias antes da primeira dose, evidência sorológica de infecção por hepatite B (HB) com base nos resultados do teste para HBsAg, anticorpo anti-HBc como segue: indivíduos positivos para HBsAg são excluídos; e indivíduos positivos para anticorpo anti-HBc (independentemente do status do anticorpo anti-HBs) são excluídos. Teste positivo para anticorpo de hepatite C confirmado na mesma amostra com um imunoensaio de terceira geração de hepatite C ou PCR. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C, mas negativos quando o imunoensaio de terceira geração de hepatite C ou PCR é realizado na mesma amostra, serão elegíveis para participar. O imunoensaio de hepatite C de terceira geração ou PCR for realizado na mesma amostra, não será elegível para participar.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Hemoglobina <11 g/decilitro (dL) (6,83 milimoles [mmol]/L), hematócrito <30%, contagem de glóbulos brancos (WBC) (absoluta) <3×10^9/L, neutrófilos <1,5×10^9 /L, plaquetas <100×10^9/L, linfócitos <1×10^9/L.
• Atual ou histórico de doença renal ou depuração de creatinina estimada <60 mL/min/1,73m^2 ou creatinina sérica >1,5 limite superior do normal (ULN).
• Duração do QT única corrigida (QTc) >450 milissegundos (ms); ou QTc >480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Alanina aminotransferase (ALT) >2xULN; fosfatase alcalina e bilirrubina ≥ 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como ingestão média semanal de > 168g para homens ou > 112 g para mulheres (8 g de álcool equivalem a 240mL de cerveja, 125mL de vinho ou 25mL de destilados).
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo). Ou se o sujeito planeja participar de outro ensaio clínico ao mesmo tempo em que participa deste ensaio clínico.
• História de sensibilidade a qualquer componente dos medicamentos do estudo, ou história de alergia a drogas ou outra que, na opinião do investigador, contra-indica sua participação.
• Quando a doação de sangue ou hemoderivados, além dos necessários para o estudo, for superior a 500 mL em um período de 56 dias.
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Incapaz de abster-se do consumo de toranja ou suco de toranja de 3 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo até 2 semanas após a última dose da medicação do estudo.