Onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid van GSK2586184 bij patiënten met matige tot ernstig actieve colitis ulcerosa.

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, tussen 18 en 75 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Matige tot ernstig actieve CU ten minste 6 maanden voorafgaand aan Screening bevestigd door colonoscopie of sigmoïdoscopie met video-opname en biopsie.
• Een Mayo-score van 6 tot 12 punten en endoscopie-subscore van 2 tot 3 bij screening, ondanks gelijktijdige behandeling met ten minste 1 van de volgende (orale corticosteroïden of een oraal 5-aminosalicylzuur (ASA) of beide zoals hieronder gedefinieerd): Oraal 5-ASA bij een stabiele dosering (>=2.4grams (g)/dag) gedurende ten minste 4 weken vanaf de eerste dosis. Moet op een stabiele dosis blijven tot het einde van de behandeling. Stabiele dosis orale corticosteroïden (prednison van <= 20 mg/dag of equivalent) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de baseline (moet op een stabiele dosis blijven tot het einde van de behandeling).
• Voor het overige gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartbewaking. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker ermee instemt dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als: pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe.

In twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milliinternationale eenheden (MlU)/milliliter (ml) en oestradiol <40 picogram (pg)/ml (<147 picomol [pmol]/liter [L]) bevestigend). Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, moeten stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek. Voor de meeste vormen van HST dienen er ten minste 2 tot 4 weken te verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.

• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden. Dit criterium moet worden gevolgd tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 2 weken na hun laatste dosis.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met fulminante CU, of UC beperkt tot het rectum.
• Onderwerpen met eerdere colonchirurgie, histologisch bewijs van colondysplasie of darmvernauwing.
• Proefpersonen die therapeutisch klysma of zetpil hebben gekregen, anders dan vereist voor endoscopie, binnen 14 dagen voorafgaand aan de screeningsendoscopie en gedurende de rest van de screeningsperiode.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van de verboden medicijnen vóór de aangegeven tijd vóór de eerste dosis studiemedicatie tot voltooiing van het vervolgbezoek.
• Een levende vaccinatie binnen 4 weken voor de eerste dosis studiemedicatie, of een levende vaccinatie gepland in de loop van de studie (tot voltooiing van het vervolgbezoek).
• Een grote orgaantransplantatie (bijv. hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel-/mergtransplantatie.
• Aanzienlijke onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekte die geen verband houdt met CU (d.w.z. cardiovasculair waaronder ongecontroleerde hypertensie, hypercholesterolemie, pulmonaire, hematologische, gastro-intestinale, hepatische, nier-, neurologische, maligniteit of infectieziekten) die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren of de proefpersoon in gevaar kunnen brengen.
• Een geplande chirurgische ingreep die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek.
• Een voorgeschiedenis van maligne neoplasmata in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde kankers van de huid (basaalcel of plaveiselcelcarcinoom) of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Acute of chronische infecties, als volgt: bekende eerdere, actieve of latente infectie met Mycobacterium Tuberculosis, momenteel onderdrukkende therapie voor een chronische infectie (zoals pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën), ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 60 dagen vóór de eerste dosis, gebruik van parenterale (IV of intramusculaire) antibiotica (antibacteriële, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen) binnen 60 dagen vóór de eerste dosis, serologisch bewijs van hepatitis B (HB)-infectie op basis van de testresultaten voor HBsAg, anti-HBc-antilichaam als volgt: proefpersonen die positief zijn voor HBsAg zijn uitgesloten; en proefpersonen die positief zijn voor anti-HBc-antilichaam (ongeacht de anti-HBs-antilichaamstatus) zijn uitgesloten. Positieve test op hepatitis C-antilichaam bevestigd op hetzelfde monster met een hepatitis C-immunoassay van de derde generatie of PCR. Proefpersonen die positief zijn voor Hepatitis C-antilichamen, maar negatief wanneer de Hepatitis C derde generatie immunoassay of PCR op hetzelfde monster wordt uitgevoerd, komen in aanmerking voor deelname. Proefpersonen die positief zijn voor Hepatitis C-antilichamen en een positief of onbepaald resultaat hebben wanneer de Hepatitis C derde generatie immunoassay of PCR wordt uitgevoerd op hetzelfde monster, komt niet in aanmerking voor deelname.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Hemoglobine <11 g/deciliter (dL) (6,83 millimol [mmol]/L), hematocriet <30%, aantal witte bloedcellen (WBC) (absoluut) <3×10^9/L, neutrofielen <1,5×10^9 /L, bloedplaatjes <100×10^9/L, lymfocyten<1×10^9/L.
• Huidige of voorgeschiedenis van nierziekte, of geschatte creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m^2 of serumcreatinine >1,5 bovengrens van normaal (ULN).
• Enkele QT-duur gecorrigeerd (QTc) >450 milliseconde (msec); of QTc >480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Alanine-aminotransferase (ALT) >2xULN; alkalische fosfatase en bilirubine ≥ 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >168 g voor mannen of >112 g voor vrouwen (8 g alcohol komt overeen met 240 ml bier, 125 ml wijn of 25 ml sterke drank).
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is). Of als de proefpersoon van plan is deel te nemen aan een andere klinische proef op hetzelfde moment als deelname aan deze klinische proef.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksmedicatie, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, hun deelname contra-indiceert.
• Wanneer er binnen een periode van 56 dagen meer dan 500 ml bloed of bloedproducten wordt gedoneerd, naast de voor het onderzoek vereiste hoeveelheden.
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Niet kunnen afzien van de consumptie van pompelmoes of pompelmoessap vanaf 3 weken voor de eerste dosis studiemedicatie tot 2 weken na de laatste dosis studiemedicatie.