Étude du cours de temps sur les comprimés d'immunothérapie contre les allergènes de pollen de graminées (AIT) (Pollen+)

L'étude se déroulera sur 44 mois. Nous prévoyons de dépister 70 patients atopiques afin de recruter jusqu'à 50 participants atopiques appropriés afin d'assurer la randomisation d'au moins 40 participants atopiques après leur visite initiale. De plus, nous recruterons 20 volontaires sains et non atopiques. Les personnes atteintes de rhume des foins aux pollens de graminées modéré à sévère, avec ou sans asthme saisonnier associé, seront recrutées et dépistées après la saison pollinique de septembre à mars 2014. Les participants atopiques subiront des évaluations de base de décembre 2013 à mars 2014. Toutes les évaluations de dépistage seront terminées avant que les participants éligibles ne soient randomisés pour recevoir un traitement actif ou un placebo. Les participants atopiques commenceront ensuite le traitement AIT en février-mars 2014 et poursuivront le traitement pendant 12 mois. Tous les participants atopiques recevront des médicaments de secours anti-allergiques (comprimés antihistaminiques, corticostéroïdes intranasaux topiques et gouttes oculaires) tout au long de la saison pollinique. Des évaluations des paramètres cliniques de substitution et à un moment précis Des prélèvements de sang, de liquide nasal et de brossage nasal seront effectués au départ (janvier-mars 2014), à 4, 8, 12 et 16 semaines après le début de l'AIT, et à 6 et à 12 mois (janvier-mars 2015) de traitement. Des biopsies de la muqueuse nasale seront prises au départ, pendant la saison pollinique maximale et 12 mois de traitement. Après 12 mois de traitement, la levée de l'insu aura lieu. Les participants atopiques recevant un traitement AIT actif poursuivront le traitement pendant 12 mois supplémentaires, suivis d'une phase de sevrage de 12 mois. Des échantillons de sang et des biopsies nasales seront à nouveau prélevés sur ces participants à 24 et à 36 mois à compter du début initial du traitement. Ces participants atopiques sous placebo se verront proposer 24 mois de traitement actif après la levée de l'aveugle.

20 participants sains et non atopiques seront également recrutés et étudiés un seul jour avant et après la provocation nasale à un moment donné à 12 mois. Ils subiront les mêmes mesures cliniques et immunologiques que pour les 46 sujets randomisés participant à l'essai clinique. Les sujets sains ne subiront aucune intervention thérapeutique et serviront de témoins pour les mesures immunologiques.

L'étude fera l'objet d'un suivi par :

• le sponsor, Imperial College London

et audits par :

• Autorité de réglementation des médicaments à usage humain (essais cliniques) (MHRA)

Nous évaluerons les données cliniques sur les formulaires papier de rapport de cas et utiliserons Inform comme base de données afin de vérifier l'exhaustivité de la saisie des données.

La base de données Inform comprend également des plages normales de paramètres, le cas échéant.

Des procédures opérationnelles standard sont en place concernant les mesures cliniques (par ex. défis allergènes nasaux, biopsies nasales, etc.) ainsi que la gestion des données (par exemple, le Trial Master File), la notification des événements indésirables et la collecte des données. Tous les investigateurs impliqués sont informés de ces procédures et disposent des instructions de bonnes pratiques cliniques (GMC) à jour.

L'analyse statistique se fera avec des statistiques non paramétriques prenant en compte les valeurs de base de l'effet du traitement et le nombre de visites. L'inclusion de 20 participants par groupe donnera une puissance supérieure à 90 % (p = 0,05) pour détecter une réduction de 40 % de la réponse de phase précoce (EPR) après provocation nasale (ASC du TNSS dans les 60 premières minutes après la provocation, une réduction de 40 % % de réduction de la réponse cutanée en phase tardive (LPR) et augmentation de 50 % de l'immunoglobuline G4 (IgG4) spécifique aux allergènes de pollen de graminées pour l'AIT par rapport au placebo.

Sur la base d'études de provocation nasale allergène plus récentes (Scadding et al, données non publiées ; moyenne 4,63, écart type 1,65 pour l'ASC 0-60 minutes après provocation nasale au pollen de graminées chez 14 volontaires allergiques), l'inclusion de 13 patients par groupe fournira une puissance de 80 %. pour détecter une réduction de 40 % de l'ASC après provocation, alors que l'inclusion de 22 patients par groupe fournira une puissance de 80 % pour détecter une réduction de 30 %.

En outre, sur la base d'une étude récente (Scadding et al, données non publiées ; moyenne 70,14, écart type 14,17 pour la surface transversale en cm2 à 8 heures pour la réponse en phase tardive de la peau à l'injection intradermique de pollen de graminées), l'inclusion de 7 participants par groupe fournira 80 % de puissance pour détecter une réduction de 30 %, alors que l'inclusion de 10 participants par groupe fournira une puissance de 90 % pour détecter une réduction de 30 %.

L'échantillon en intention de traiter (ITT) sera défini comme tous les participants randomisés. Les participants ITT seront analysés avec le groupe dans lequel ils ont été randomisés, quel que soit le médicament réellement reçu. Si les participants abandonnent après la randomisation, ils seront invités à effectuer des évaluations de l'étude pendant toute la durée de l'essai.

L'échantillon par protocole (PP) sera défini comme les participants de l'échantillon ITT qui restent dans l'étude pendant 12 mois et chez qui les principaux critères d'évaluation ont été évalués. Les participants de l'échantillon PP doivent être conformes aux médicaments à l'étude, définis comme prenant 75 % ou plus de leurs médicaments à l'étude pendant la durée de l'étude. La conformité avec le médicament à l'étude sera évaluée par le nombre de pilules pour les AIT/placebo retournés. Les participants de l'échantillon PP seront analysés avec le groupe dans lequel ils ont été randomisés. Les non-atopiques seront également inclus dans l'échantillon PP.

L'échantillon de sécurité (SS) sera défini comme tous les participants inscrits.

L'analyse des données de l'étude sera effectuée pour répondre à tous les objectifs de l'essai et aux autres interrelations entre tous les éléments de données intéressant les investigateurs et pertinents pour les objectifs de l'étude. L'analyse primaire de l'effet du traitement sera menée selon le principe de l'intention de traiter (ITT) des patients éligibles, selon lequel les données de résultats de tous les patients éligibles seront incluses, quelle que soit l'observance du traitement. En plus des analyses décrites dans les sections ci-dessous, des statistiques descriptives récapitulatives seront fournies de la manière suivante : les données continues seront résumées de manière descriptive par moyenne, écart type, médiane et plage ; les données catégorielles seront présentées sous forme d'énumérations et de pourcentages.

Analyse du critère principal :

Le critère d'évaluation principal sera analysé à l'aide de l'échantillon ITT et de l'échantillon PP. L'analyse du critère d'évaluation principal comparera l'EPR moyen au défi nasal enregistré par le TNSS pendant les 60 premières minutes après le défi nasal, à 12 mois de traitement. La comparaison entre les groupes actifs et placebo sera évaluée à l'aide de l'ANOVA au niveau de signification de 0,05.

Analyse du critère secondaire :

Toutes les analyses secondaires seront traitées comme justificatives. Les valeurs P seront présentées pour les critères d'évaluation secondaires mais ne seront pas ajustées pour la multiplicité et doivent être interprétées avec prudence. Les résultats seront évalués dans le contexte de l'ensemble des connaissances disponibles et par rapport à d'autres résultats.