Pastilla de inmunoterapia con alérgenos de polen de hierba (AIT) Time Course Study (Pollen+)

El estudio se llevará a cabo durante 44 meses. Esperamos evaluar a 70 pacientes atópicos para inscribir hasta 50 participantes atópicos adecuados para garantizar la aleatorización de al menos 40 participantes atópicos después de su visita inicial. Además, reclutaremos 20 voluntarios sanos y no atópicos. Las personas con fiebre del heno por polen de gramíneas de moderada a grave, con o sin asma estacional asociada, serán reclutadas y evaluadas después de la temporada de polen de septiembre a marzo de 2014. Los participantes atópicos se someterán a evaluaciones de referencia entre diciembre de 2013 y marzo de 2014. Todas las evaluaciones de detección se completarán antes de que los participantes elegibles sean asignados aleatoriamente a un tratamiento activo o placebo. Los participantes atópicos comenzarán el tratamiento AIT en febrero-marzo de 2014 y continuarán el tratamiento durante 12 meses. Todos los participantes atópicos recibirán medicamentos de rescate antialérgicos (tabletas antihistamínicas, corticosteroides intranasales tópicos y gotas para los ojos) durante la temporada de polen. Se realizarán evaluaciones de puntos finales sustitutos clínicos y muestras de sangre, fluidos nasales y cepillado nasal en puntos de tiempo específicos al inicio (enero-marzo de 2014), a las 4, 8, 12 y 16 semanas después de comenzar el AIT, y a las 6 y 12 meses (enero-marzo 2015) de tratamiento. Se tomarán biopsias de la mucosa nasal al inicio, durante la temporada máxima de polen y 12 meses de tratamiento. Después de 12 meses de tratamiento, se realizará el desenmascaramiento. Los participantes atópicos que reciben tratamiento AIT activo continuarán la terapia durante otros 12 meses seguidos de una fase de retiro de 12 meses. Se volverán a tomar muestras de sangre y biopsias nasales de estos participantes a los 24 ya los 36 meses desde el inicio del tratamiento. A los participantes atópicos con placebo se les ofrecerán 24 meses de tratamiento activo después del desenmascaramiento.

También se reclutarán y estudiarán 20 participantes sanos y no atópicos en un solo día antes y después del desafío nasal en un punto de tiempo a los 12 meses. Se someterán a las mismas medidas clínicas e inmunológicas que los 46 sujetos aleatorizados que participan en el ensayo clínico. Los sujetos sanos no se someterán a ninguna intervención terapéutica y servirán como controles para las mediciones inmunológicas.

El estudio recibirá seguimiento por parte de:

• el patrocinador, Imperial College London

y auditorías por:

• Autoridad reguladora de medicamentos para uso humano (ensayos clínicos) (MHRA)

Evaluaremos los datos clínicos en formularios de informes de casos en papel y utilizaremos Inform como base de datos para verificar que la entrada de datos esté completa.

La base de datos Inform también incluye rangos normales de parámetros si es relevante.

Existen procedimientos operativos estándar con respecto a las medidas clínicas (p. provocaciones con alérgenos nasales, biopsias nasales, etc.), así como la gestión de datos (p. ej., el Archivo maestro de ensayos), la notificación de eventos adversos y la recopilación de datos. Todos los investigadores involucrados están informados acerca de estos procedimientos y tienen instrucciones actualizadas de Buenas Prácticas Clínicas (GMC).

El análisis estadístico se realizará con estadísticas no paramétricas teniendo en cuenta los valores de referencia del efecto del tratamiento y el número de visitas. La inclusión de 20 participantes por grupo dará una potencia superior al 90 % (p=0,05) para detectar una reducción del 40 % en la respuesta de fase temprana (EPR) después del desafío nasal (AUC del TNSS en los primeros 60 minutos después del desafío, un 40 % % de reducción en la respuesta de fase tardía (LPR) de la piel y un aumento del 50 % en la inmunoglobulina G4 (IgG4) específica para alérgenos de polen de gramíneas para AIT frente a placebo.

En base a estudios de provocación nasal con alérgenos más recientes (Scadding et al, datos no publicados; media 4,63, desviación estándar 1,65 para el AUC 0-60 minutos después de la provocación nasal con polen de hierba en 14 voluntarios alérgicos), la inclusión de 13 pacientes por grupo proporcionará un poder del 80 % para detectar una reducción del 40 % en el AUC después de la exposición, mientras que la inclusión de 22 pacientes por grupo proporcionará una potencia del 80 % para detectar una reducción del 30 %.

Además, según un estudio reciente (Scadding et al, datos no publicados; media 70,14, desviación estándar 14,17 para el área transversal en cm2 a las 8 horas para la respuesta de la fase tardía de la piel a la inyección intradérmica de polen de hierba), la inclusión de 7 participantes por grupo proporcionará 80 % de poder para detectar una reducción del 30 %, mientras que la inclusión de 10 participantes por grupo proporcionará un 90 % de poder para detectar una reducción del 30 %.

La muestra por intención de tratar (ITT) se definirá como todos los participantes aleatorizados. Los participantes ITT serán analizados con el grupo al que fueron aleatorizados, independientemente de la medicación que realmente recibieron. Si los participantes abandonan después de la aleatorización, se les invitará a completar las evaluaciones del estudio durante la duración del ensayo.

La muestra por protocolo (PP) se definirá como participantes de la muestra ITT que permanecen en el estudio durante 12 meses y en quienes se evaluaron los criterios de valoración primarios. Los participantes en la muestra de PP deben cumplir con la medicación del estudio, definida como tomar el 75 % o más de su medicación del estudio durante la duración del estudio. El cumplimiento con la medicación del estudio se evaluará mediante el recuento de comprimidos para AIT/placebo devueltos. Los participantes de la muestra PP se analizarán con el grupo al que fueron aleatorizados. Los no atópicos también se incluirán en la muestra de PP.

La muestra de seguridad (SS) se definirá como todos los participantes inscritos.

El análisis de los datos del estudio se llevará a cabo para abordar todos los objetivos del ensayo y otras interrelaciones entre todos los elementos de datos de interés para los investigadores y de relevancia para los objetivos del estudio. El análisis primario del efecto del tratamiento se llevará a cabo según el principio de intención de tratar (ITT) de pacientes elegibles, mediante el cual se incluirán los datos de resultados de todos los pacientes elegibles independientemente del cumplimiento del tratamiento. Además de los análisis descritos en las secciones a continuación, se proporcionarán estadísticas descriptivas resumidas de la siguiente manera: los datos continuos se resumirán descriptivamente por media, desviación estándar, mediana y rango; los datos categóricos se presentarán como enumeraciones y porcentajes.

Análisis del punto final primario:

El criterio de valoración principal se analizará utilizando la muestra ITT y PP. El análisis del criterio principal de valoración comparará la EPR media con la provocación nasal registrada por el TNSS durante los primeros 60 minutos después de la provocación nasal, a los 12 meses de tratamiento. La comparación entre los grupos activo y de placebo se evaluará mediante ANOVA al nivel de significancia de 0,05.

Análisis del criterio de valoración secundario:

Todos los análisis secundarios serán tratados como de apoyo. Los valores de p se presentarán para los criterios de valoración secundarios, pero no se ajustarán por multiplicidad y se deben interpretar con precaución. Los hallazgos se evaluarán en el contexto del cuerpo de conocimiento disponible y con respecto a otros hallazgos.