Graminacee Polline Allergen Immunotherapy Tablet (AIT) Time Course Study (Pollen+)

Lo studio sarà condotto nell'arco di 44 mesi. Prevediamo di sottoporre a screening 70 pazienti atopici al fine di arruolare fino a 50 partecipanti atopici idonei per garantire la randomizzazione di almeno 40 partecipanti atopici dopo la loro visita di base. Inoltre, recluteremo 20 volontari sani e non atopici. Gli individui con febbre da fieno da polline di graminacee da moderata a grave, con o senza asma stagionale associata, saranno reclutati e sottoposti a screening dopo la stagione dei pollini da settembre a marzo 2014. I partecipanti atopici saranno sottoposti a valutazioni di base da dicembre 2013 a marzo 2014. Tutte le valutazioni di screening saranno completate prima che i partecipanti idonei vengano randomizzati al trattamento attivo o placebo. I partecipanti atopici inizieranno quindi il trattamento AIT a febbraio-marzo 2014 e continueranno il trattamento per 12 mesi. A tutti i partecipanti atopici verranno forniti farmaci di salvataggio antiallergici (compresse antistaminiche, corticosteroidi intranasali topici e colliri) per tutta la stagione dei pollini. Le valutazioni dell'endpoint clinico surrogato e il campionamento di sangue, liquido nasale e spazzolatura nasale in punti specifici saranno eseguiti al basale (gennaio-marzo 2014), a 4, 8, 12 e 16 settimane dopo l'inizio dell'AIT, e a 6 e a 12 mesi (gennaio-marzo 2015) di trattamento. Le biopsie della mucosa nasale saranno prelevate al basale, durante la stagione di picco dei pollini e 12 mesi di trattamento. Dopo 12 mesi di trattamento, avrà luogo lo smascheramento. Quei partecipanti atopici che ricevono un trattamento AIT attivo continueranno la terapia per altri 12 mesi seguiti da una fase di sospensione di 12 mesi. I campioni di sangue e le biopsie nasali verranno prelevati nuovamente da questi partecipanti a 24 ea 36 mesi dall'inizio iniziale del trattamento. A quei partecipanti atopici trattati con placebo verranno offerti 24 mesi di trattamento attivo dopo lo scioglimento.

Verranno inoltre reclutati e studiati 20 partecipanti sani e non atopici in un solo giorno prima e dopo la sfida nasale in un punto temporale a 12 mesi. Saranno sottoposti alle stesse misurazioni cliniche e immunologiche dei 46 soggetti randomizzati che partecipano alla sperimentazione clinica. I soggetti sani non subiranno alcun intervento terapeutico e fungeranno da controlli per le misurazioni immunologiche.

Lo studio sarà monitorato da:

• lo sponsor, l'Imperial College di Londra

e audit di:

• Autorità di regolamentazione dei medicinali per uso umano (sperimentazioni cliniche) (MHRA)

Valuteremo i dati clinici su moduli di case report cartacei e utilizzeremo Inform come database per verificare la completezza dell'inserimento dei dati.

Il database Inform include anche intervalli normali di parametri, se pertinenti.

Sono in vigore procedure operative standard relative alle misure cliniche (ad es. test sugli allergeni nasali, biopsie nasali, ecc.) nonché la gestione dei dati (ad es. Trial Master File), la segnalazione degli eventi avversi e la raccolta dei dati. Tutti gli investigatori coinvolti sono informati su queste procedure e dispongono delle attuali istruzioni di buona pratica clinica (GMC).

L'analisi statistica avverrà con statistiche non parametriche che tengono conto dei valori basali dell'effetto del trattamento e del numero di visite. L'inclusione di 20 partecipanti per gruppo fornirà una potenza superiore al 90% (p=0,05) per rilevare una riduzione del 40% nella risposta di fase iniziale (EPR) dopo la sfida nasale (AUC del TNSS nei primi 60 minuti dopo la sfida, un 40 % di riduzione della risposta in fase tardiva della pelle (LPR) e un aumento del 50% dell'immunoglobulina G4 (IgG4) allergene specifica del polline di graminacee per AIT rispetto al placebo.

Sulla base di più recenti studi di provocazione con allergeni nasali (Scadding et al, dati non pubblicati; media 4,63, deviazione standard 1,65 per AUC 0-60 minuti dopo la provocazione nasale con polline di graminacee in 14 volontari allergici), l'inclusione di 13 pazienti per gruppo fornirà l'80% di potenza per rilevare una riduzione del 40% dell'AUC dopo il challenge, mentre l'inclusione di 22 pazienti per gruppo fornirà una potenza dell'80% per rilevare una riduzione del 30%.

Inoltre, sulla base di uno studio recente (Scadding et al, dati non pubblicati; media 70,14, deviazione standard 14,17 per l'area della sezione trasversale in cm2 a 8 ore per la risposta della fase tardiva della pelle all'iniezione intradermica di polline di graminacee), l'inclusione di 7 partecipanti per gruppo fornirà Potenza dell'80% per rilevare una riduzione del 30%, mentre l'inclusione di 10 partecipanti per gruppo fornirà una potenza del 90% per rilevare una riduzione del 30%.

Il campione intent-to-treat (ITT) sarà definito come tutti i partecipanti randomizzati. I partecipanti a ITT verranno analizzati con il gruppo a cui sono stati randomizzati, indipendentemente dal farmaco effettivamente ricevuto. Se i partecipanti abbandonano dopo la randomizzazione, saranno invitati a completare le valutazioni dello studio per tutta la durata dello studio.

Il campione per protocollo (PP) sarà definito come i partecipanti al campione ITT che rimangono nello studio per 12 mesi e nei quali sono stati valutati gli endpoint primari. I partecipanti al campione PP devono essere conformi al farmaco in studio, definito come l'assunzione del 75% o più del farmaco in studio per la durata dello studio. La conformità con il farmaco in studio sarà valutata in base al conteggio delle pillole per AIT/placebo restituiti. I partecipanti al campione PP saranno analizzati con il gruppo a cui sono stati randomizzati. Anche i non atopici saranno inclusi nel campione PP.

Il campione di sicurezza (SS) sarà definito come tutti i partecipanti iscritti.

L'analisi dei dati dello studio sarà condotta per affrontare tutti gli obiettivi dello studio e altre interrelazioni tra tutti gli elementi di dati di interesse per i ricercatori e rilevanti per gli obiettivi dello studio. L'analisi primaria dell'effetto del trattamento sarà condotta secondo il principio di intenzione di trattare (ITT) dei pazienti idonei, per cui i dati sugli esiti di tutti i pazienti idonei saranno inclusi indipendentemente dalla compliance al trattamento. Oltre alle analisi descritte nelle sezioni seguenti, le statistiche descrittive riassuntive saranno fornite nel modo seguente: i dati continui saranno riassunti in modo descrittivo per media, deviazione standard, mediana e intervallo; i dati categorici saranno presentati come enumerazioni e percentuali.

Analisi dell'endpoint primario:

L'endpoint primario verrà analizzato utilizzando l'ITT e il campione PP. L'analisi dell'endpoint primario confronterà l'EPR medio rispetto al challenge nasale registrato dal TNSS durante i primi 60 minuti dopo il challenge nasale, a 12 mesi di terapia. Il confronto tra gruppi attivi e placebo sarà valutato utilizzando ANOVA al livello di significatività 0,05.

Analisi dell'endpoint secondario:

Tutte le analisi secondarie saranno trattate come di supporto. I valori P saranno presentati per gli endpoint secondari ma non saranno aggiustati per la molteplicità e dovrebbero essere interpretati con cautela. I risultati saranno valutati nel contesto del corpus di conoscenze disponibile e rispetto ad altri risultati.