Grass Pollen Allergen Immunotherapy Tablet (AIT) Time Course Study (Pollen+)

Studien skal gjennomføres over 44 måneder. Vi forventer å screene 70 atopiske pasienter for å registrere opptil 50 egnede atopiske deltakere for å sikre randomisering av minst 40 atopiske deltakere etter deres baseline-besøk. I tillegg skal vi rekruttere 20 friske, ikke-atopiske frivillige. Personer med moderat til alvorlig gresspollen høysnue, med eller uten assosiert sesongastma, vil bli rekruttert og screenet etter pollensesongen fra september til mars 2014. Atopiske deltakere vil gjennomgå baseline-vurderinger i desember 2013 til mars 2014. Alle screeningsvurderinger vil bli fullført før kvalifiserte deltakere randomiseres til aktiv eller placebobehandling. Atopiske deltakere vil deretter begynne AIT-behandling i februar-mars 2014 og fortsette behandlingen i 12 måneder. Alle atopiske deltakere vil bli utstyrt med anti-allergiske redningsmedisiner (antihistamintabletter, aktuelle intranasale kortikosteroider og øyedråper) gjennom pollensesongen. Kliniske surrogat-endepunktsvurderinger og på spesifikke tidspunkter med blod-, nesevæske- og nesebørsteprøver, vil bli utført ved baseline (januar-mars 2014), 4, 8, 12 og 16 uker etter oppstart av AIT, og ved 6 og 12 måneder (januar-mars 2015) med behandling. Neseslimhinnebiopsier vil bli tatt ved baseline, under topppollensesongen og 12 måneders behandling. Etter 12 måneders behandling vil avblinding finne sted. De atopiske deltakerne som mottar aktiv AIT-behandling vil fortsette behandlingen i ytterligere 12 måneder etterfulgt av en abstinensfase på 12 måneder. Blodprøver og nesebiopsier vil bli tatt fra disse deltakerne igjen ved 24 og 36 måneder fra første behandlingsstart. De atopiske deltakerne på placebo vil bli tilbudt 24 måneders aktiv behandling etter avblinding.

20 friske, ikke-atopiske deltakere vil også bli rekruttert og studert på en enkelt dag før og etter neseutfordring på ett tidspunkt etter 12 måneder. De vil gjennomgå de samme kliniske og immunologiske målingene som for de 46 randomiserte forsøkspersonene som deltar i den kliniske studien. De friske individene vil ikke gjennomgå noen terapeutisk intervensjon og tjene som kontroller for de immunologiske målingene.

Studien vil bli overvåket av:

• sponsoren, Imperial College London

og revisjoner av:

• Legemidler til menneskelig bruk (kliniske utprøvinger) forskriftsmyndighet (MHRA)

Vi vil vurdere de kliniske dataene på skjemaer for saksrapporter på papir og vil bruke Inform som en database for å verifisere fullstendigheten av dataregistrering.

Inform-databasen inkluderer også normale parameterområder hvis det er relevant.

Standard driftsprosedyrer er på plass for kliniske tiltak (f.eks. neseallergenutfordringer, nesebiopsier etc.) samt datahåndtering (f.eks. Trial Master File), rapportering av uønskede hendelser og datainnsamling. Alle involverte etterforskere er informert om disse prosedyrene og har gjeldende instruksjoner for god klinisk praksis (GMC).

Statistisk analyse vil være med ikke-parametrisk statistikk som tar hensyn til behandlingseffektens baselineverdier og besøksnummer. Inkludering av 20 deltakere per gruppe vil gi mer enn 90 % kraft (p=0,05) for å oppdage en 40 % reduksjon i tidlig faserespons (EPR) etter nasal utfordring (AUC for TNSS i de første 60 minuttene etter utfordring, 40 % reduksjon i hudens senfaserespons (LPR), og en 50 % økning i gresspollenallergenspesifikk immunglobulin G4 (IgG4) for AIT vs. placebo.

Basert på nyere neseallergenutfordringsstudier (Scadding et al, upubliserte data; gjennomsnitt 4,63, standardavvik 1,65 for AUC 0-60 minutter etter gresspollen-neseutfordring hos 14 allergiske frivillige), vil inkludering av 13 pasienter per gruppe gi 80 % kraft å oppdage en 40 % reduksjon i AUC etter utfordring, mens inkludering av 22 pasienter per gruppe vil gi 80 % kraft til å oppdage en 30 % reduksjon.

Videre basert på en nylig studie (Scadding et al, upubliserte data; gjennomsnitt 70,14, standardavvik 14,17 for tverrsnittsareal i cm2 ved 8 timer for hudsens senfaserespons på intradermal gresspolleninjeksjon), vil inkludering av 7 deltakere per gruppe gi 80 % kraft for å oppdage en 30 % reduksjon, mens inkludering av 10 deltakere per gruppe vil gi 90 % kraft til å oppdage en 30 % reduksjon.

Intent-to-treat (ITT) prøve vil bli definert som alle randomiserte deltakere. ITT-deltakere vil bli analysert med gruppen de ble randomisert til, uavhengig av hvilken medisin de faktisk fikk. Hvis deltakerne faller fra etter randomisering, vil de bli invitert til å fullføre studievurderinger gjennom hele forsøket.

Prøve per protokoll (PP) vil bli definert som ITT-prøvedeltakere som forblir i studien i 12 måneder og hvor de primære endepunktene ble vurdert. Deltakere i PP-prøven må være kompatible med studiemedisin, definert som å ta 75 % eller mer av studiemedisinen i løpet av studien. Samsvar med studiemedisin vil bli vurdert ved antall pille ved returnert AIT/placebo. Deltakerne i PP-utvalget vil bli analysert med gruppen de ble randomisert til. De ikke-atopiske vil også inngå i PP-utvalget.

Sikkerhetsprøve (SS) vil bli definert som alle påmeldte deltakere.

Analyse av studiedata vil bli utført for å adressere alle mål for forsøket og andre sammenhenger mellom alle dataelementer som er av interesse for etterforskerne og som er relevante for studiens mål. Primæranalyse av behandlingseffekt vil bli utført under intention-to-treat (ITT)-prinsippet for kvalifiserte pasienter, hvor utfallsdata fra alle kvalifiserte pasienter vil inkluderes uavhengig av behandlingsoverholdelse. I tillegg til analysene beskrevet i avsnittene nedenfor, vil oppsummerende beskrivende statistikk bli gitt på følgende måte: kontinuerlige data vil bli oppsummert beskrivende med gjennomsnitt, standardavvik, median og rekkevidde; Kategoriske data vil bli presentert som oppregninger og prosenter.

Analyse av primært endepunkt:

Det primære endepunktet vil bli analysert ved hjelp av ITT- og PP-prøven. Analysen av det primære endepunktet vil sammenligne gjennomsnittlig EPR med neseprovisjon registrert av TNSS i løpet av de første 60 minuttene etter neseprovokasjonen, ved 12 måneders behandling. Sammenligning mellom aktive grupper og placebogrupper vil bli vurdert ved bruk av ANOVA på signifikansnivået 0,05.

Analyse av sekundært endepunkt:

Alle sekundære analyser vil bli behandlet som støttende. P-verdier vil bli presentert for de sekundære endepunktene, men vil ikke bli justert for multiplisitet og bør tolkes med forsiktighet. Funn vil bli evaluert i sammenheng med tilgjengelig kunnskap og med hensyn til andre funn.