Græspollenallergenimmunterapitablet (AIT) Tidsforløbsundersøgelse (Pollen+)

Undersøgelsen vil blive gennemført over 44 måneder. Vi forventer at screene 70 atopiske patienter for at tilmelde op til 50 egnede atopiske deltagere for at sikre randomisering af mindst 40 atopiske deltagere efter deres baseline-besøg. Derudover skal vi rekruttere 20 raske, ikke-atopiske frivillige. Personer med moderat til svær græspollen høfeber, med eller uden associeret sæsonbestemt astma, vil blive rekrutteret og screenet efter pollensæsonen fra september til marts 2014. Atopiske deltagere vil gennemgå baseline-vurderinger i december 2013 til marts 2014. Alle screeningsvurderinger vil blive afsluttet, før kvalificerede deltagere randomiseres til aktiv eller placebobehandling. Atopiske deltagere vil derefter påbegynde AIT-behandling i februar-marts 2014 og fortsætte behandlingen i 12 måneder. Alle atopiske deltagere vil blive forsynet med anti-allergisk redningsmedicin (antihistamin-tabletter, topiske intranasale kortikosteroider og øjendråber) i hele pollensæsonen. Klinisk surrogat-endepunktsvurderinger og på specifikke tidspunkter med blod-, næsevæske- og næsebørsteprøver vil blive udført ved baseline (januar-marts 2014), 4, 8, 12 og 16 uger efter start af AIT og ved 6 og 12 måneders (januar-marts 2015) behandling. Næseslimhindebiopsier vil blive taget ved baseline, i den høje pollensæson og 12 måneders behandling. Efter 12 måneders behandling vil afblænding finde sted. De atopiske deltagere, der modtager aktiv AIT-behandling, vil fortsætte behandlingen i yderligere 12 måneder efterfulgt af en abstinensfase på 12 måneder. Blodprøver og nasale biopsier vil blive taget fra disse deltagere igen ved 24 og 36 måneder fra den første behandlingsstart. Disse atopiske deltagere på placebo vil blive tilbudt 24 måneders aktiv behandling efter afblindning.

20 raske, ikke-atopiske deltagere vil også blive rekrutteret og studeret på en enkelt dag før og efter næsepåvirkning på et tidspunkt efter 12 måneder. De vil gennemgå de samme kliniske og immunologiske målinger som for de 46 randomiserede forsøgspersoner, der deltager i det kliniske forsøg. De raske forsøgspersoner vil ikke gennemgå nogen terapeutisk intervention og tjene som kontroller for de immunologiske målinger.

Undersøgelsen vil blive overvåget af:

• sponsoren, Imperial College London

og revisioner af:

• Medicin til mennesker (kliniske forsøg) reguleringsmyndighed (MHRA)

Vi vil vurdere de kliniske data på papir-caserapportformularer og vil bruge Inform som en database for at verificere fuldstændigheden af ​​dataindtastningen.

Inform-databasen indeholder også normale parametre, hvis det er relevant.

Standarddriftsprocedurer er på plads vedrørende kliniske foranstaltninger (f.eks. næseallergenudfordringer, nasale biopsier etc.) samt datahåndtering (f.eks. Trial Master File), rapportering af uønskede hændelser og dataindsamling. Alle involverede efterforskere er informeret om disse procedurer og har aktuelle instruktioner om god klinisk praksis (GMC).

Statistisk analyse vil være med ikke-parametrisk statistik under hensyntagen til behandlingseffektens baselineværdier og besøgsnummer. Inkludering af 20 deltagere pr. gruppe vil give mere end 90 % effekt (p=0,05) til at detektere en 40 % reduktion i den tidlige faserespons (EPR) efter nasal provokation (AUC af TNSS i de første 60 minutter efter challenge, en 40 % reduktion i hudens senfaserespons (LPR) og en 50 % stigning i græspollenallergenspecifikt immunglobulin G4 (IgG4) for AIT vs. placebo.

Baseret på nyere undersøgelser af nasale allergenudfordringer (Scadding et al., upublicerede data; gennemsnit 4,63, standardafvigelse 1,65 for AUC 0-60 minutter efter græspollen-næseudfordring hos 14 allergiske frivillige), vil inklusion af 13 patienter pr. gruppe give 80 % kraft at detektere en 40 % reduktion i AUC efter challenge, hvorimod inklusion af 22 patienter pr. gruppe vil give 80 % kraft til at detektere en 30 % reduktion.

Yderligere baseret på en nylig undersøgelse (Scadding et al., upublicerede data; gennemsnit 70,14, standardafvigelse 14,17 for tværsnitsareal i cm2 efter 8 timer for hudens senfaserespons på intradermal græspolleninjektion), vil inklusion af 7 deltagere pr. 80 % effekt til at registrere en 30 % reduktion, hvorimod inklusion af 10 deltagere pr. gruppe vil give 90 % effekt til at opdage en 30 % reduktion.

Intent-to-treat (ITT) prøve vil blive defineret som alle randomiserede deltagere. ITT-deltagere vil blive analyseret med den gruppe, som de blev randomiseret til, uanset hvilken medicin de faktisk modtog. Hvis deltagerne dropper ud efter randomisering, vil de blive inviteret til at gennemføre undersøgelsesvurderinger under hele forsøgets varighed.

Prøve pr. protokol (PP) vil blive defineret som ITT-prøvedeltagere, der forbliver i undersøgelsen i 12 måneder, og hvor de primære endepunkter blev vurderet. Deltagere i PP-prøven skal overholde undersøgelsesmedicin, defineret som at tage 75 % eller mere af deres undersøgelsesmedicin i hele undersøgelsens varighed. Overholdelse af undersøgelsesmedicin vil blive vurderet ved pilleantal for returneret AIT/placebo. Deltagerne i PP-prøven vil blive analyseret med den gruppe, som de blev randomiseret til. De ikke-atopiske vil også indgå i PP-prøven.

Sikkerhedsprøve (SS) vil blive defineret som alle tilmeldte deltagere.

Analyse af undersøgelsesdata vil blive udført for at adressere alle formål med forsøget og andre indbyrdes sammenhænge mellem alle dataelementer af interesse for efterforskerne og af relevans for undersøgelsens mål. Primær analyse af behandlingseffekt vil blive udført under intention-to-treat (ITT) princippet om kvalificerede patienter, hvor udfaldsdata fra alle kvalificerede patienter vil blive inkluderet uanset behandlingscompliance. Ud over de analyser, der er beskrevet i afsnittene nedenfor, vil opsummerende beskrivende statistik blive leveret på følgende måde: kontinuerlige data vil blive opsummeret beskrivende ved middelværdi, standardafvigelse, median og interval; kategoriske data vil blive præsenteret som opregninger og procenter.

Analyse af primært endepunkt:

Det primære endepunkt vil blive analyseret ved hjælp af ITT- og PP-prøven. Analysen af ​​det primære endepunkt vil sammenligne den gennemsnitlige EPR med nasal provokation registreret af TNSS i løbet af de første 60 minutter efter den nasale provokation efter 12 måneders behandling. Sammenligning mellem aktive grupper og placebogrupper vil blive vurderet ved hjælp af ANOVA på signifikansniveauet 0,05.

Analyse af sekundært endepunkt:

Alle sekundære analyser vil blive behandlet som understøttende. P-værdier vil blive præsenteret for de sekundære endepunkter, men vil ikke blive justeret for multiplicitet og bør fortolkes med forsigtighed. Resultaterne vil blive evalueret i sammenhæng med den tilgængelige viden og med hensyn til andre resultater.