Zeitverlaufsstudie zu Gräserpollenallergen-Immuntherapietabletten (AIT). (Pollen+)

Die Studie wird über 44 Monate durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass wir 70 atopische Patienten untersuchen werden, um bis zu 50 geeignete atopische Teilnehmer aufzunehmen, um sicherzustellen, dass mindestens 40 atopische Teilnehmer nach ihrem Basisbesuch randomisiert werden. Zusätzlich werden wir 20 gesunde, nicht-atopische Freiwillige rekrutieren. Personen mit mittelschwerem bis schwerem Gräserpollen-Heuschnupfen mit oder ohne damit verbundenem saisonalem Asthma werden nach der Pollensaison von September bis März 2014 rekrutiert und untersucht. Atopic-Teilnehmer werden von Dezember 2013 bis März 2014 einer Basisbewertung unterzogen. Alle Screening-Bewertungen werden abgeschlossen, bevor geeignete Teilnehmer randomisiert einer aktiven oder Placebo-Behandlung zugeteilt werden. Atopische Teilnehmer werden dann im Februar-März 2014 mit der AIT-Behandlung beginnen und die Behandlung 12 Monate lang fortsetzen. Alle atopischen Teilnehmer werden während der gesamten Pollensaison mit antiallergischen Notfallmedikamenten (Antihistamintabletten, topische intranasale Kortikosteroide und Augentropfen) versorgt. Klinische Surrogat-Endpunktbewertungen und zu bestimmten Zeitpunkten Blut-, Nasenflüssigkeits- und Nasenbürstenproben werden zu Studienbeginn (Januar-März 2014), 4, 8, 12 und 16 Wochen nach Beginn der AIT sowie 6 und 12 durchgeführt Monate (Januar-März 2015) der Behandlung. Nasenschleimhautbiopsien werden zu Studienbeginn, während der Hauptpollensaison und 12 Behandlungsmonaten entnommen. Nach 12 Behandlungsmonaten erfolgt die Entblindung. Die atopischen Teilnehmer, die eine aktive AIT-Behandlung erhalten, werden die Therapie für weitere 12 Monate fortsetzen, gefolgt von einer Entzugsphase von 12 Monaten. Blutproben und Nasenbiopsien werden diesen Teilnehmern erneut 24 und 36 Monate nach dem ersten Behandlungsbeginn entnommen. Diesen atopischen Teilnehmern unter Placebo wird nach der Entblindung eine 24-monatige aktive Behandlung angeboten.

20 gesunde, nicht-atopische Teilnehmer werden ebenfalls rekrutiert und an einem einzigen Tag vor und nach der nasalen Provokation zu einem Zeitpunkt nach 12 Monaten untersucht. Sie werden den gleichen klinischen und immunologischen Messungen unterzogen wie die 46 randomisierten Probanden, die an der klinischen Studie teilnehmen. Die gesunden Probanden werden keiner therapeutischen Intervention unterzogen und dienen als Kontrollen für die immunologischen Messungen.

Die Studie wird überwacht von:

• der Sponsor, das Imperial College London

und Prüfungen durch:

• Regulierungsbehörde für Humanarzneimittel (klinische Studien) (MHRA)

Wir werden die klinischen Daten auf Papierfallberichtsformularen auswerten und Inform als Datenbank verwenden, um die Vollständigkeit der Dateneingabe zu überprüfen.

Die Inform-Datenbank enthält gegebenenfalls auch normale Bereiche von Parametern.

Es gibt Standardarbeitsanweisungen für klinische Maßnahmen (z. nasale Allergenprovokationen, nasale Biopsien etc.) sowie Datenmanagement (z. B. Trial Master File), Meldung unerwünschter Ereignisse und Datenerhebung. Alle beteiligten Prüfärzte sind über diese Verfahren informiert und verfügen über aktuelle Anweisungen zur Guten Klinischen Praxis (GMC).

Die statistische Analyse erfolgt mit nichtparametrischen Statistiken unter Berücksichtigung der Ausgangswerte der Behandlungswirkung und der Besuchsanzahl. Die Einbeziehung von 20 Teilnehmern pro Gruppe ergibt eine Aussagekraft von mehr als 90 % (p = 0,05), um eine 40 %ige Reduktion der Frühphasenreaktion (EPR) nach nasaler Provokation (AUC des TNSS in den ersten 60 Minuten nach der Provokation, ein 40 % Reduktion der Spätphasenreaktion (LPR) der Haut und eine 50 %ige Erhöhung des Gräserpollenallergen-spezifischen Immunglobulins G4 (IgG4) bei AIT vs. Placebo.

Basierend auf neueren Studien mit nasaler Allergenprovokation (Scadding et al., unveröffentlichte Daten; Mittelwert 4,63, Standardabweichung 1,65 für AUC 0-60 Minuten nach nasaler Provokation mit Gräserpollen bei 14 freiwilligen Allergikern) ergibt die Einbeziehung von 13 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 80 % um eine 40-prozentige Reduktion der AUC nach der Belastung nachzuweisen, wohingegen der Einschluss von 22 Patienten pro Gruppe eine 80-prozentige Aussagekraft liefert, um eine 30-prozentige Reduktion nachzuweisen.

Basierend auf einer neueren Studie (Scadding et al., unveröffentlichte Daten; Mittelwert 70,14, Standardabweichung 14,17 für die Querschnittsfläche in cm2 nach 8 Stunden für die Reaktion der Haut in der späten Phase auf die intradermale Graspolleninjektion) wird die Aufnahme von 7 Teilnehmern pro Gruppe bereitgestellt 80 % Aussagekraft, um eine 30 %ige Reduzierung zu erkennen, während die Aufnahme von 10 Teilnehmern pro Gruppe eine 90 %ige Aussagekraft ergibt, um eine 30 %ige Reduzierung zu erkennen.

Intent-to-treat (ITT)-Stichprobe wird als alle randomisierten Teilnehmer definiert. ITT-Teilnehmer werden mit der Gruppe analysiert, der sie randomisiert wurden, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Medikation. Wenn die Teilnehmer nach der Randomisierung ausscheiden, werden sie während der gesamten Dauer der Studie eingeladen, die Studienbewertungen abzuschließen.

Per-Protocol (PP)-Stichproben werden als ITT-Stichprobenteilnehmer definiert, die 12 Monate in der Studie verbleiben und bei denen die primären Endpunkte bewertet wurden. Die Teilnehmer der PP-Probe müssen die Studienmedikation einhalten, definiert als Einnahme von 75 % oder mehr ihrer Studienmedikation für die Dauer der Studie. Die Einhaltung der Studienmedikation wird anhand der Pillenzahl für zurückgegebene AIT/Placebo beurteilt. Die Teilnehmer der PP-Stichprobe werden mit der Gruppe analysiert, der sie randomisiert wurden. Die Nicht-Atopiker werden ebenfalls in die PP-Probe aufgenommen.

Als Sicherheitsprobe (SS) werden alle eingeschriebenen Teilnehmer definiert.

Die Analyse der Studiendaten wird durchgeführt, um alle Ziele der Studie und andere Wechselbeziehungen zwischen allen Datenelementen zu berücksichtigen, die für die Prüfärzte von Interesse und für die Ziele der Studie relevant sind. Die Primäranalyse des Behandlungseffekts wird nach dem Intention-to-Treat (ITT)-Prinzip geeigneter Patienten durchgeführt, wobei Ergebnisdaten aller geeigneten Patienten unabhängig von der Behandlungscompliance eingeschlossen werden. Zusätzlich zu den in den folgenden Abschnitten beschriebenen Analysen werden zusammenfassende deskriptive Statistiken auf folgende Weise bereitgestellt: Kontinuierliche Daten werden deskriptiv nach Mittelwert, Standardabweichung, Median und Bereich zusammengefasst; Kategorische Daten werden als Aufzählungen und Prozentsätze dargestellt.

Analyse des primären Endpunkts:

Der primäre Endpunkt wird mit der ITT- und der PP-Probe analysiert. Die Analyse des primären Endpunkts vergleicht den mittleren EPR mit der vom TNSS aufgezeichneten nasalen Provokation während der ersten 60 Minuten nach der nasalen Provokation nach 12 Monaten Therapie. Der Vergleich zwischen der aktiven und der Placebo-Gruppe wird unter Verwendung von ANOVA auf einem Signifikanzniveau von 0,05 bewertet.

Analyse des sekundären Endpunkts:

Alle Sekundäranalysen werden als unterstützend behandelt. P-Werte werden für die sekundären Endpunkte angegeben, aber nicht für Multiplizität angepasst und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Die Ergebnisse werden im Kontext des verfügbaren Wissens und im Hinblick auf andere Ergebnisse bewertet.