Gräspollenallergen immunterapitablett (AIT) Tidskursstudie (Pollen+)

Studien kommer att genomföras under 44 månader. Vi förväntar oss att screena 70 atopiska patienter för att registrera upp till 50 lämpliga atopiska deltagare för att säkerställa randomisering av minst 40 atopiska deltagare efter deras baslinjebesök. Dessutom ska vi rekrytera 20 friska, icke-atopiska frivilliga. Individer med måttlig till svår gräspollenhösnuva, med eller utan associerad säsongsbetonad astma, kommer att rekryteras och screenas efter pollensäsongen från september till mars 2014. Atopiska deltagare kommer att genomgå baslinjebedömningar i december 2013 till mars 2014. Alla screeningbedömningar kommer att slutföras innan kvalificerade deltagare randomiseras till aktiv behandling eller placebobehandling. Atopiska deltagare kommer sedan att påbörja AIT-behandling i februari-mars 2014 och fortsätta behandlingen i 12 månader. Alla atopiska deltagare kommer att förses med anti-allergiska räddningsmediciner (antihistamintabletter, topikala intranasala kortikosteroider och ögondroppar) under hela pollensäsongen. Kliniska surrogat-endpointbedömningar och vid specifik tidpunktsprovtagning av blod, näsvätska och näsborstning kommer att utföras vid baslinjen (januari-mars 2014), 4, 8, 12 och 16 veckor efter start av AIT, och vid 6 och 12 månader (januari-mars 2015) av behandling. Nasala mukosala biopsier kommer att tas vid baslinjen, under topppollensäsongen och 12 månaders behandling. Efter 12 månaders behandling kommer avblindning att ske. De atopiska deltagare som får aktiv AIT-behandling kommer att fortsätta behandlingen i ytterligare 12 månader följt av en abstinensfas på 12 månader. Blodprover och näsbiopsier kommer att tas från dessa deltagare igen vid 24 och 36 månader från den första behandlingens början. Dessa atopiska deltagare på placebo kommer att erbjudas 24 månaders aktiv behandling efter avblindning.

20 friska, icke-atopiska deltagare kommer också att rekryteras och studeras en enda dag före och efter näsprov vid en tidpunkt vid 12 månader. De kommer att genomgå samma kliniska och immunologiska mätningar som för de 46 randomiserade försökspersonerna som deltar i den kliniska prövningen. De friska försökspersonerna kommer inte att genomgå någon terapeutisk intervention och fungerar som kontroller för de immunologiska mätningarna.

Studien kommer att övervakas av:

• sponsorn, Imperial College London

och revisioner av:

• Läkemedel för humant bruk (kliniska prövningar) förordningsmyndighet (MHRA)

Vi kommer att bedöma de kliniska uppgifterna på pappersfallsrapportformulär och kommer att använda Inform som en databas för att verifiera att datainmatningen är fullständig.

Databasen Inform innehåller även normala parametrar om det är relevant.

Standarddriftsprocedurer finns på plats för kliniska åtgärder (t.ex. näsallergen utmaningar, näsbiopsier etc.) samt datahantering (t.ex. Trial Master File), rapportering av biverkningar och datainsamling. Alla inblandade utredare är informerade om dessa procedurer och har aktuella instruktioner för god klinisk praxis (GMC).

Statistisk analys kommer att vara med icke-parametrisk statistik som tar hänsyn till behandlingseffektens baslinjevärden och antalet besök. Inkludering av 20 deltagare per grupp kommer att ge mer än 90 % kraft (p=0,05) för att detektera en 40 % minskning av tidig fasrespons (EPR) efter nasal utmaning (AUC för TNSS under de första 60 minuterna efter utmaning, en 40 % minskning av hudens senfasrespons (LPR) och en 50 % ökning av gräspollenallergenspecifikt immunglobulin G4 (IgG4) för AIT vs. placebo.

Baserat på nyare näsallergenutmaningsstudier (Scadding et al, opublicerade data; medelvärde 4,63, standardavvikelse 1,65 för AUC 0-60 minuter efter gräspollen-näspåverkan hos 14 allergiska frivilliga), kommer inkludering av 13 patienter per grupp att ge 80 % kraft för att detektera en 40 % minskning av AUC efter utmaning, medan inkludering av 22 patienter per grupp ger 80 % kraft att detektera en 30 % minskning.

Baserat på en nyligen genomförd studie (Scadding et al, opublicerade data; medelvärde 70,14, standardavvikelse 14,17 för tvärsnittsarea i cm2 vid 8 timmar för hudens senfassvar på intradermal gräspolleninjektion), kommer inkludering av 7 deltagare per grupp att ge 80 % kraft för att upptäcka en 30 % minskning, medan inkludering av 10 deltagare per grupp ger 90 % kraft för att upptäcka en 30 % minskning.

Intent-to-treat (ITT) prov kommer att definieras som alla randomiserade deltagare. ITT-deltagare kommer att analyseras med gruppen som de randomiserades till, oavsett vilken medicin de faktiskt fått. Om deltagarna hoppar av efter randomiseringen kommer de att uppmanas att genomföra studiebedömningar under hela försökets varaktighet.

Provet per protokoll (PP) kommer att definieras som ITT-provdeltagare som stannar kvar i studien i 12 månader och i vilka de primära effektmåtten utvärderades. Deltagarna i PP-provet måste följa studiemedicinering, definierat som att de tar 75 % eller mer av sin studiemedicin under hela studien. Överensstämmelse med studiemedicin kommer att bedömas genom antalet piller för returnerad AIT/placebo. Deltagarna i PP-provet kommer att analyseras med gruppen som de randomiserades till. De icke-atopiska kommer också att inkluderas i PP-provet.

Säkerhetsprov (SS) kommer att definieras som alla inskrivna deltagare.

Analyser av studiedata kommer att utföras för att ta itu med alla mål för försöket och andra inbördes samband mellan alla dataelement av intresse för utredarna och av relevans för studiens mål. Primär analys av behandlingseffekt kommer att utföras enligt principen intention-to-treat (ITT) för berättigade patienter, varvid resultatdata från alla berättigade patienter kommer att inkluderas oavsett behandlingsföljsamhet. Utöver de analyser som beskrivs i avsnitten nedan kommer sammanfattande beskrivande statistik att tillhandahållas på följande sätt: kontinuerliga data kommer att sammanfattas beskrivande med medelvärde, standardavvikelse, median och intervall; Kategoriska data kommer att presenteras som uppräkningar och procentsatser.

Analys av primär endpoint:

Den primära endpointen kommer att analyseras med ITT- och PP-provet. Analysen av det primära effektmåttet kommer att jämföra medel-EPR med nasal provokation registrerad av TNSS under de första 60 minuterna efter den nasala provokationen, vid 12 månaders behandling. Jämförelse mellan aktiva och placebogrupper kommer att bedömas med ANOVA på signifikansnivån 0,05.

Analys av sekundär endpoint:

Alla sekundära analyser kommer att behandlas som stödjande. P-värden kommer att presenteras för de sekundära endpoints men kommer inte att justeras för multiplicitet och bör tolkas med försiktighet. Resultaten kommer att utvärderas mot bakgrund av den tillgängliga kunskapen och med hänsyn till andra fynd.