Graspollen Allergeen Immunotherapie Tablet (AIT) Tijdsverlooponderzoek (Pollen+)

Het onderzoek zal gedurende 44 maanden worden uitgevoerd. We verwachten 70 atopische patiënten te screenen om tot 50 geschikte atopische deelnemers in te schrijven om te zorgen voor randomisatie van ten minste 40 atopische deelnemers na hun basisbezoek. Daarnaast zullen we 20 gezonde, niet-atopische vrijwilligers aanwerven. Personen met matige tot ernstige graspollenhooikoorts, met of zonder bijbehorende seizoensgebonden astma, zullen na het pollenseizoen van september tot en met maart 2014 worden geworven en gescreend. Atopische deelnemers ondergaan basisbeoordelingen in december 2013 tot maart 2014. Alle screeningbeoordelingen zullen worden voltooid voordat in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd naar actieve of placebobehandeling. Atopische deelnemers zullen dan beginnen met de AIT-behandeling in februari-maart 2014 en de behandeling gedurende 12 maanden voortzetten. Alle atopische deelnemers zullen tijdens het pollenseizoen anti-allergische reddingsmedicatie krijgen (antihistaminetabletten, lokale intranasale corticosteroïden en oogdruppels). Klinische surrogaateindpuntbeoordelingen en op specifieke tijdstippen Monsters van bloed, neusvocht en neusborstel worden uitgevoerd bij aanvang (januari-maart 2014), op 4, 8, 12 en 16 weken na het starten van de AIT, en op 6 en op 12 maanden (januari-maart 2015) behandeling. Neusslijmvliesbiopten zullen worden genomen bij baseline, tijdens het piekseizoen voor pollen en gedurende 12 maanden van de behandeling. Na 12 maanden behandeling vindt deblindering plaats. Die atopische deelnemers die actieve AIT-behandeling krijgen, zullen de therapie nog 12 maanden voortzetten, gevolgd door een ontwenningsfase van 12 maanden. Bij deze deelnemers zullen opnieuw bloedmonsters en neusbiopten worden genomen op 24 en 36 maanden na de eerste start van de behandeling. Die atopische deelnemers op placebo krijgen 24 maanden actieve behandeling aangeboden na deblindering.

Er zullen ook 20 gezonde, niet-atopische deelnemers worden geworven en bestudeerd op een enkele dag voor en na nasale provocatie op één tijdstip na 12 maanden. Ze zullen dezelfde klinische en immunologische metingen ondergaan als voor de 46 gerandomiseerde proefpersonen die deelnemen aan de klinische studie. De gezonde proefpersonen ondergaan geen therapeutische interventie en dienen als controles voor de immunologische metingen.

De studie zal worden gevolgd door:

• de sponsor, Imperial College London

en audits door:

• Geneesmiddelen voor menselijk gebruik (klinische proeven) regelgevingsautoriteit (MHRA)

We beoordelen de klinische gegevens op papieren casusrapportformulieren en gebruiken Inform als database om de volledigheid van de gegevensinvoer te verifiëren.

De Inform-database bevat, indien relevant, ook normale reeksen parameters.

Er zijn standaardwerkwijzen met betrekking tot klinische maatregelen (bijv. nasale allergeenuitdagingen, nasale biopsieën enz.) evenals gegevensbeheer (bijv. de Trial Master File), rapportage van ongewenste voorvallen en gegevensverzameling. Alle betrokken onderzoekers zijn op de hoogte van deze procedures en beschikken over actuele Good Clinical Practice (GMC)-instructies.

Statistische analyse zal plaatsvinden met niet-parametrische statistieken, waarbij rekening wordt gehouden met de basislijnwaarden van het behandelingseffect en het aantal bezoeken. Opname van 20 deelnemers per groep geeft meer dan 90% vermogen (p=0,05) om een ​​vermindering van 40% in de vroege fase respons (EPR) na nasale provocatie te detecteren (AUC van de TNSS in de eerste 60 minuten na provocatie, een 40 % vermindering van de late fase-respons van de huid (LPR) en een toename van 50% van graspollenallergeenspecifiek immunoglobuline G4 (IgG4) voor AIT vs. placebo.

Gebaseerd op recentere onderzoeken naar nasale allergeenprikkeling (Scadding et al, niet-gepubliceerde gegevens; gemiddelde 4,63, standaarddeviatie 1,65 voor AUC 0-60 minuten na graspollen-neusprikkeling bij 14 allergische vrijwilligers), zal inclusie van 13 patiënten per groep 80% vermogen opleveren om een ​​vermindering van 40% in de AUC te detecteren na provocatie, terwijl opname van 22 patiënten per groep 80% vermogen zal verschaffen om een ​​vermindering van 30% te detecteren.

Verder op basis van een recent onderzoek (Scadding et al, niet-gepubliceerde gegevens; gemiddelde 70,14, standaarddeviatie 14,17 voor dwarsdoorsnede-oppervlak in cm2 na 8 uur voor respons in de late fase van de huid op intradermale graspolleninjectie), zal de opname van 7 deelnemers per groep zorgen voor 80% power om een ​​30% reductie te detecteren, terwijl het opnemen van 10 deelnemers per groep 90% power geeft om een ​​30% reductie te detecteren.

Intent-to-treat (ITT)-steekproef wordt gedefinieerd als alle gerandomiseerde deelnemers. ITT-deelnemers worden geanalyseerd met de groep waarin ze zijn gerandomiseerd, ongeacht de daadwerkelijk ontvangen medicatie. Als deelnemers na randomisatie afhaken, worden ze uitgenodigd om gedurende de hele duur van het onderzoek onderzoeksbeoordelingen in te vullen.

Per-protocol (PP)-steekproef wordt gedefinieerd als ITT-steekproefdeelnemers die 12 maanden in de studie blijven en bij wie de primaire eindpunten werden beoordeeld. Deelnemers aan de PP-steekproef moeten de studiemedicatie volgen, gedefinieerd als het innemen van 75% of meer van hun studiemedicatie voor de duur van de studie. Naleving van studiemedicatie zal worden beoordeeld aan de hand van het aantal pillen voor geretourneerde AIT/placebo. Deelnemers aan de PP-steekproef worden geanalyseerd met de groep waarin ze zijn gerandomiseerd. De niet-atopische patiënten worden ook opgenomen in de PP-steekproef.

Veiligheidssteekproef (SS) wordt gedefinieerd als alle ingeschreven deelnemers.

Analyse van onderzoeksgegevens zal worden uitgevoerd om alle doelstellingen van het onderzoek en andere onderlinge verbanden tussen alle gegevenselementen die van belang zijn voor de onderzoekers en relevant zijn voor de doelstellingen van het onderzoek, aan te pakken. De primaire analyse van het behandelingseffect zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT)-principe van in aanmerking komende patiënten, waarbij resultaatgegevens van alle in aanmerking komende patiënten zullen worden opgenomen, ongeacht therapietrouw. Naast de analyses die in de onderstaande paragrafen worden beschreven, worden samenvattende beschrijvende statistieken op de volgende manier verstrekt: continue gegevens worden beschrijvend samengevat op basis van gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en bereik; categorische gegevens worden gepresenteerd als opsommingen en percentages.

Analyse van primair eindpunt:

Het primaire eindpunt zal worden geanalyseerd met behulp van de ITT en het PP-monster. De analyse van het primaire eindpunt zal de gemiddelde EPR vergelijken met nasale provocatie geregistreerd door de TNSS gedurende de eerste 60 minuten na de nasale provocatie, na 12 maanden therapie. Vergelijking tussen actieve en placebogroepen zal worden beoordeeld met behulp van ANOVA op het significantieniveau van 0,05.

Analyse van secundair eindpunt:

Alle secundaire analyses worden als ondersteunend beschouwd. P-waarden worden gepresenteerd voor de secundaire eindpunten, maar worden niet aangepast voor multipliciteit en moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Bevindingen zullen worden geëvalueerd in de context van de beschikbare hoeveelheid kennis en met betrekking tot andere bevindingen.